迟发型特应性皮炎的研究进展

唐苏为 谢韶琼 宋勋 汪青良 沈芳

200443上海市皮肤病医院中西医结合皮肤科

迟发型特应性皮炎的研究进展

唐苏为 谢韶琼 宋勋 汪青良 沈芳

200443上海市皮肤病医院中西医结合皮肤科

特应性皮炎（AD）是一种炎症性皮肤病，与皮肤屏障功能受损密切相关。遗传因素、生活方式、环境因素的暴露都可导致该病的发生。尽管AD常见于婴幼儿，仍有成年后首次出现AD症状，被称为迟发型AD（AOAD）。与儿童期始发的AD相比，AOAD在分型、免疫学机制及与其他疾病的关联方面都存在着显著的差异。皮损分布与婴幼儿期初发的AD相似，但以亚急性和慢性皮炎为主要表现，呈现干燥的、肥厚的皮炎损害，少见渗出。Th1/Th2失衡及抗原提呈细胞的功能亢进是AD发生的免疫学基础。FLG基因突变会影响AD的发生，IL-13升高使FLG存在获得性的表达缺陷仅发生于成年人，提示了AOAD不同于婴幼儿期初发并迁延至成年期的AD。感染、皮肤及肠道菌群改变、吸烟等均可成为诱发AOAD的重要因素，因此在诊断AOAD时询问相关疾病史和吸烟史有助于AOAD的诊断。

皮炎，特应性；迟发型特应性皮炎

特应性皮炎（AD）在婴幼儿及儿童中的发病率约为15%～20%，在成人中的发病率约为1%～3%［1］。室外低温，居住在城市，常吃快餐、肥胖、空气污染、吸烟、推迟断奶被证明可增加AD的患病风险，而适度的紫外线接触，常吃新鲜蔬果及鱼类和母乳喂养则被认为可降低AD的患病风险［2］。晚发型AD（late-onset AD，LOAD）指在儿童期无AD表现，随着生长发育，在青春后期及成年期首次表现出特征性的AD临床症状；成年初发型AD（adult-onset AD，AOAD）指在成年期前未出现过AD，而在成年期后首次出现AD临床症状，根据Hanifin和Rajka标准被诊断为AD。在已有的研究中，用于区分成年期的截断值存在不同，部分研究选用18岁作为判断是否成年的标准［3］，而在另一些研究中则选用 20岁［4］。为了区分自婴幼儿期初发并迁延至成年期的AD，根据LOAD和AOAD的特点，以16岁作为区分成年期的截断值，将LOAD和AOAD的定义进行合并，统称为AOAD。

澳大利亚的Bannister和Freeman［5］于2000年首次报道在了一项临床回顾性研究，发现2 604例内源性及外源性皮炎湿疹患者中，约有9%的患者从病史、家族史、皮损部位等特征符合特应性皮炎，但其在20岁前从未发生过AD，提示AOAD的存在。随后，Tay等［6］报道492例AD患者中，有13.6%在21岁后初次发病。Ingordo等［3］在502例出现湿疹样皮炎的患者中发现约8.8%为18岁后初次发病。Kulthanan等［4］对59例18岁及以后初发AD的患者进行研究，观察到20～30岁为AOAD的高发年龄，尽管观察到了典型的苔藓样皮损，但76.3%的患者皮损形态却并非典型的钱币样；84.7%的患者有特应性家族史，29例参与皮肤点刺测试的受试者中有25例出现阳性反应，占86.2%；约40%的患者未检测到血清IgE升高。然而，即使15年过去，AOAD的相关报道却相对较少。纵观现有的数据不难发现，AOAD并不罕见，但却常被忽视。

一、AD分型与AOAD

根据炎症微环境的差异，AD可分为外源性AD（EAD）和内源性AD（IAD）。EAD以瘙痒、典型皮损形态及分布和家族遗传过敏史为基本特征，常伴随血清IgE的显著升高。IAD的临床表现较轻，少有家族遗传过敏史，且血清IgE水平正常，白细胞介素（IL）4、IL-5和IL-13的表达水平低，而干扰素γ（IFN-γ）表达量高，无外源性变应原特异的IgE抗体［7］。在日本的一项对IAD的研究中，招募了69例AD患者，通过对FLG基因突变情况及几种细胞因子进行检测后发现，在低IgE组（IgE＜200 kU/L）中，FLG的突变率及Th2细胞富集细胞因子CCL17/TARC水平显著低于高IgE组（IgE＞500 kU/L），同时，经皮失水试验及体表水分含量的检测结果也表明，低IgE组中皮肤屏障的受损情况较轻［8］，这一结果亦可解释IAD较轻的临床症状。

EAD的患病率普遍高于IAD，在不同国家之间也存在着差异，例如，在匈牙利的成年人中，EAD和IAD的患病率分别占AD患病率的88%和12%［9］。在荷兰，13～37岁的患者中，EAD和IAD的患病率分别为78.2%和21.8%［10］。

二、AOAD可能的免疫学机制

皮肤角质层和皮脂膜共同维持着正常皮肤屏障功能。当变应原通过屏障功能受损的皮肤后，可被朗格汉斯细胞（LC）捕获并提呈给T细胞，在IL-4的作用下诱导Th0细胞向Th2细胞分化，同时表达IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等Th2型细胞因子；经活化的LC迁移到淋巴结以激活初始T细胞，有助于产生更多 Th2 细胞［11］。

角质形成细胞（KC）也可影响Th0细胞向Th1细胞和Th2细胞的分化。最近发现，KC可分泌IL-7样的细胞因子胸腺基质淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP），参与树突细胞（DC）的活化及Th0细胞向Th2细胞的分化［12］。

IgE通过增强抗原提呈能力及通过与高亲和力受体FcεRI及低亲和力受体FcεRII结合发挥免疫学功能。IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞的FcεRI结合时，可在抗原作用下触发组胺、IL-4等生物活性物质的释放；与炎症性树突状表皮细胞（inflammatory dendritic epidermal cell,IDEC）的 FcεRI结合时，则通过增强抗原提呈能力影响Th1/Th2平衡［11］。

1.免疫相关编码基因的突变：遗传因素可影响AD的发病，约40%～80%的患者有家族过敏史。丝聚蛋白（filaggrin，FLG）及丝氨酸蛋白酶抑制因子（serine peptidase inhibitor kazal type 5，SPINK5）的编码基因突变与AD的发生密切相关［13］。Toll样受体 2（Toll-like receptor 2，TLR2）与 AD 严重程度密切相关，TLR2出现基因突变时，可影响CD4+T细胞表面TLR-2表达，可减少TLR-2依赖金黄色葡萄球菌毒素介导的CD4+T细胞活化，使金黄色葡萄球菌毒素介导Th1反应降低，促使IL-8 分泌，从而加重 AD 病情［14］。此外，细菌感染时，TLR2 被激活后，通过诱导p38磷酸化上调IgE高亲和力受体（FceRI），解释了病原体感染可加重AD临床症状的其中一个原因［15］。

IL-13是一种可诱导B淋巴细胞合成IgE和Th2细胞分化的细胞因子。在Howell等［16］的研究中发现，当IL-4和IL-13升高时，可使KC的FLG基因表达显著下降，提示FLG存在获得性的表达缺陷，表现为皮肤屏障功能受损。在以亚急性和慢性皮损的成年初发型AD患者中，可检测到IL-13的表达量升高，而婴幼儿初发的AD患者中，无论皮损状态处于急性期还是慢性期，即使随着年龄的增加，IL-13的表达量却无显著改变［17］。这一证据表明，婴幼儿期初发的AD与研究中成年AD患者的症状与免疫学发病机制存在差异，亦提示AOAD不同于婴幼儿期初发并迁延至成年期的AD。

2.Th1/Th2失衡及抗原提呈细胞的功能亢进：IgE与高亲和力受体FcεRI结合才能维持FcεRI在细胞膜上的稳定性，保证数量能不断增加；当IgE水平较低或者缺失时，FcεRI将很快被蛋白酶体系统降解［18］。在正常人皮肤中，LC细胞几乎不表达FcεRI，而在AD的皮损区，LC细胞和IDEC细胞的FcεRI的表达量却相对较高［19］，因而在接触抗原时更有利于IL-4的释放，使Th0细胞倾向于往Th2细胞分化，促进Th1/Th2失衡的发生，从而加剧AD。

三、其他可诱导AOAD的因素

1.感染及微生物菌群改变导致免疫反应敏感性降低：皮肤的抗菌能力减弱，导致病原体的定植；定植后的病原体（如金黄色葡萄球菌）可作用于DC细胞的TLR［20］，进一步加剧局部的炎症反应，表现出湿疹类似症状［21］。此外，金黄色葡萄球菌释放的细菌毒素可破坏皮肤表面的菌群结构，使得IL-17a的表达水平增加，加剧中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，加重局部炎症反应。这一反应在FLG突变的小鼠中更为明显［22］。

除了皮肤菌群外，肠道菌群亦参与调节机体的免疫功能，如诱导免疫耐受、抑制过敏性疾病的发生和改善过敏性症状等［23］。在成年AD患者体内，双歧杆菌及乳酸杆菌的数量显著低于健康人［24］；通过给成年AD患者补充热灭活的乳酸杆菌L-92，经过8周后，成年AD患者的SCORAD评分显著降低，AD的临床症状得到缓解，通过检测细胞因子发现，Th2 型免疫反应也得到抑制［25］。

2.吸烟与AOAD：重金属、挥发性有机污染物、空气中的细颗粒物、环境烟气等均被证明与AD的发生密切相关［26］。与不吸烟的人相比，当前仍吸烟及有吸烟史的人发生AOAD的风险显著增加（OR值分别为4.994与3.619）；同时，年吸烟量与AOAD显著相关（OR值为1.058），提示了吸烟人群出现AOAD的累积风险。此外，在不吸烟的人群中，是否存在环境烟气暴露（即吸二手烟）与遗传性过敏性疾病的发生亦显著相关［27］。尽管有流行病学证据证实吸烟与AOAD的关系，遗憾的是，当前尚无研究能阐明吸烟导致AOAD的机制。

3.维生素D与AOAD：研究发现，皮肤中存在大量维生素D受体（vitamin D receptor,VDR）的表达，而AD患者的皮肤屏障受损、并存在表皮分化障碍［28］。在多项流行病学研究中，观察到了AD患者血清中维生素D的水平普遍低于对照人群；AD皮损处皮肤组织中，维生素D水平低于非皮损处皮肤［29］。然而，维生素D对AD的疗效存在着较大的争议，在不同人群及不同种族中观察到的效果差异很大［30］。

四、诊断标准与治疗方法

在我国2014年发布的特应性皮炎诊疗指南中，因Williams诊断标准简单易行，且特异性和敏感性与Hanifin和Rajka标准相似，适用于我国目前的临床实践需要，故被指南推荐用于诊断AD［31］。然而，Williams诊断标准并不能区分普通AD与AOAD，且次要标准中第5条，2岁前发病（适用于4岁以上患者）并不适用于AOAD的诊断［32］。此外，该诊断标准并不参考血清IgE水平，即不区分EAD与IAD，从而容易导致以非典型的、慢性皮肤炎性改变的IAD被漏诊，或者被误诊为慢性湿疹［33］。

在治疗方面，国内外均无针对AOAD的治疗方法，通常参照一般的AD治疗方法，根据患者年龄、皮损性质、部位及病情选用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂，外用抗微生物制剂或其他外用药进行治疗。中药治疗被许多AD患者接受，但在使用中药进行治疗时，应特别注意药物不良反应［34］。此外，6岁以上儿童可采用UVA治疗AD［31］。

五、结语

AD主要初发于婴幼儿期或儿童期，可一直持续至成人期，终生患病；同时，相当一部分患者于成年期首次发生AD，AOAD发生的原因值得探讨。AOAD皮损分布与婴幼儿期初发的AD相似，但以亚急性和慢性皮炎为主要表现，呈现干燥、肥厚的皮炎损害，少见渗出。AD根据IgE的水平可分为EAD和IAD，由于IAD的发病时间较晚，且症状较轻，当患者的初发年龄为成年时，即部分满足AOAD的定义。因此，区分EAD与IAD有助于AOAD的诊断。Th1/Th2失衡及抗原提呈细胞的功能亢进是AD发生的免疫学基础。FLG基因突变会影响AD的发生，IL-13升高使FLG存在获得性的表达缺陷仅发生于成年人，提示了AOAD不同于婴幼儿期初发并迁延至成年期的AD。感染、皮肤及肠道菌群改变、吸烟等均可成为诱发AOAD的重要因素，因此在诊断AOAD时询问相关疾病史和吸烟史有助于AOAD的诊断。

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Adult-onset atopic dermatitis

Tang Suwei,Xie Shaoqiong,Song Xun,Wang Qingliang,Shen Fang

Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Shanghai Dermatology Hospital,Shanghai 200443,China

Atopic dermatitis（AD）is an inflammatory skin disease closely related to impairment of skin barrier function.Hereditary factors,life style and exposure to the environment all contribute to the occurrence of AD.Even though AD occurs mostly in infants,sometimes it may initially occur in adults,which is called adult-onset AD（AOAD）.There are evident differences in types,immunological mechanisms and association with other diseases between childhood AD and AOAD.The lesional distribution of AOAD is similar to that of childhood AD,while AOAD is characterized by subacute and chronic dermatitis,and mainly manifests as dry hypertrophic lesions rarely complicated with exudation.Th1/Th2 imbalance and hyperfunction of antigen-presenting cells are immunological basis of AD occurrence.Moreover,FLG gene mutations are associated with the occurrence of AD.Acquired expression defect in the FLG gene induced by elevated levels of interleukin-13 （IL-13）only occurs in adults,suggesting that AOAD is different from AD that initially occurs during infancy and continues into adulthood.Infection,changes of bacterial flora in the skin and intestinal tract,and smoking are all important causative factors of AOAD,thus enquiries about histories of related diseases and smoking are helpful for the diagnosis of AOAD.

Dermatitis,atopic;Adult-onset atopic dermatitis

Wang Qingliang,Email:wang54wql@163.com

汪青良，Email：wang54wql@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.025

2015-08-17）

（本文编辑：颜艳）