高血压病治疗新进展

金婧茹，张源波，汪晓芬，李海明，尚晓东，和渝斌

高血压病治疗新进展

金婧茹1，张源波2，汪晓芬1，李海明1，尚晓东1，和渝斌1

高血压是目前最常见的心血管疾病，是全球范围内重大的公共卫生问题。高血压发病率高、致残率高、死亡率高。好的管理可提高患者生存质量，一项对147个实验所进行的系统性回顾显示［1］，收缩压降低10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、舒张压降低5 mmHg，1年内可使冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）发生率降低20%，中风发生率降低35%。有效、经济的管理，对高血压患者很有必要。

1 高血压治疗重点前移

随着高血压治疗研究逐层深入，许多研究结果提示现代的降压治疗理念已发生改变。不再单纯追求降压，应考虑心血管总危险，从而有利于多种危险因素综合治理的实施。研究［2］发现，对于曾患过卒中、心梗或肾功能不全的心血管疾病极高危患者，降压治疗虽可减少相关并发症再发，降低心血管事件的发生，但患者所处的极高危状态仍难以逆转，其今后发生相关并发症的风险仍然很高。目前研究［3］提示，虽然对于无合并症或无靶器官损害的一般高血压患者来说，降压治疗的效益不是很明显或需要数年甚至数十年才显现，然而，关于有靶器官损害的高血压患者的研究提示，如果对其予以积极有效的干预处理，可能改变相关的心血管危险分层，进而明显提高预后［4］。因此，为了更合理而有效的管理高血压，有必要将预防的战线前移，重视亚临床靶器官损害的检出，积极予以治疗。

2 常用的药物治疗

在过去的半个世纪中，抗高血压药物逐渐发现，如利尿剂、钙通道阻滞剂（CCB）、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）、ɑ-受体阻滞剂，甚至直接的肾素抑制剂等。根据JNCⅧ新指南提示，建议将噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI和ARB作为一线降压药物，不再推荐β受体阻滞剂用于高血压的初始治疗［5］。而2013版ESH/ESC高血压指南中提出，噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI、ARB和β受体阻滞剂均可作为高血压的初始治疗［6］。需要注意的是，JNCⅧ高血压指南是针对美国高血压患者而制定的，不能也不应该直接照搬到我国高血压人群，在我国β受体阻滞剂应用仍多，尤其是有交感神经兴奋者。高血压患者通常伴有其他合并症，对于不同合并症者，药物有效选择可能不同，如伴慢性肾脏病者，使用ACEI或ARB对改善肾功能有益；伴心衰者，噻嗪类利尿剂优于CCB或ACEI，ACEI又优于ARB；伴骨质疏松者，长期服用治疗剂量的β受体阻滞剂比索洛尔/阿替洛尔，患者骨密度明显增高，骨折发生率下降［7-9］。

在高血压的药物治疗策略方面，初治可考虑以下三种方案：①优先选用一种合适的药物治疗，血压控制不佳则逐渐增加至最大剂量，如若血压仍不能达标则开始加用第二种药物。②先选用一种药物治疗，血压控制不达标时不增加该药剂量，直接联合应用第二种降压药物。③若血压≥160/100 mmHg，或超过目标血压20/10 mmHg，可直接两种药物联合治疗（单片复方制剂或自由处方联合）。经上述规范治疗后血压仍不能达标者，需教育患者改善生活方式，同时酌情增加药物剂量或药物种类（仅限于噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI和ARB四种药物，但不建议ACEI和ARB联合应用）。经上述调整血压仍不达标时，可开始考虑增加其他降压药物（如β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等）。如果因禁忌证只能选用以上四种药物中一种或是已经使用3种药物仍不能控制血压至目标值，则可从其他类别的降压药物中选择。

降压药物联合治疗是提高血压控制达标率的重要途径。为了更加有效而合理的控制血压达标，近年来大部分降压临床试验都采用联合降压治疗方案。根据2013版ESH/ESC高血压指南发布，药物联合应用中，ACEI+CCB，ARB+CCB、利尿剂+CCB、ACEI+利尿剂、ARB+利尿剂为优先推荐，利尿剂+β受体阻滞剂为有用方案，其他药物之间理论上可联合但缺少研究证实，而ACEI和ARB之间不推荐联合应用［6，10］。

3 单片复方制剂

所谓单片复方制剂（SPC），就是把两种或三种降压药物合而为一。学术界对于固定剂量的复方制剂持保留态度，但近年众多循证医学资料证明，其能增加疗效，降低副作用，增进患者顺应性，减少费用，加之其无需调节剂量，服用简便等［11，12］，对此则趋于肯定。2009年缬沙坦/氨氯地平复方制剂倍博特进入中国为单片复方制剂（SPC）在我国高血压治疗领域带来了震动。国内已经上市，如ACEI+氢氯噻嗪（复方卡托普利：卡托普利+氢氯噻嗪）、ARB+氢氯噻嗪（海捷亚：氯沙坦钾+氢氯噻嗪）、β受体阻滞剂+CCB（尼群洛尔、阿替洛尔）、ACEI+CCB（氨氯地平贝那普利）、北京降压零号（利血平+氨苯蝶啶），更齐全的复方制剂也在研发和即将上市［13］。专家认为，SPC适用于新诊断的2级以上高血压患者的初始治疗；正在接受降压药物治疗但尚未使用SPC者，可根据血压控制情况换用或加用复方降压药物，包括血压在140～159 mmHg/90～99 mmHg的1级高血压患者，可换用SPC；血压水平为2级或2级以上的高血压患者，可选择在单药的基础上加用合适的复方降压药物［14］。

4 内皮素（ET）受体阻滞剂

内皮素（ET）是内皮细胞源性的，具有血管收缩性的肽类物质，是迄今所知缩血管最强的物质［15］，且其可诱导内皮细胞膜上的eNOS转移到线粒体中，从而影响一氧化氮（NO）的生成［16］。ET包括三个同分异构家族：ET-1、ET-2、ET-3，而其中对心血管起主要作用的是ET-1。ET-1在许多可以影响血压的系统中都发挥一定的作用，包括中枢和外周神经系统，内分泌系统，脉管系统，心脏和肾脏。ET-1在调节血管、促进血管重构中发挥重要作用，此外，还可通过细胞因子和粘附分子发挥促炎作用，及促进纤维化，均是导致高血压的重要因素，尤其是同时伴有代谢综合征和（或）冠状动脉粥样硬化者［17，18］。内皮素A型受体（ETA）位于血管平滑肌，是ET-1依赖的、促进血管收缩及细胞增殖的重要调节因子［19，20］。目前，许多临床前试验及少数已完成的临床试验研究表明ET受体阻滞剂，尤其是ETA受体阻滞剂对高血压患者有持续的益处。然而同时，已完成的临床试验中有相对较少的试验，至少部分提及了ET受体阻滞剂的副作用，如致畸作用、肝毒性、睾丸毒性和精子产生减少。最近，一项有379例患有阻力性高血压患者参与的随机试验中，使用了选择性内皮素A受体阻滞剂—达卢生坦，发现其有计量依赖性的减压作用，经14周治疗后患者收缩压降低18.1 mmHg，舒张压降低10.7 mmHg。另一项有72名正常血压参与者的随机试验发现，选择性内皮素A受体阻滞剂—阿曲生坦经过6个月的治疗后，那些有多种心血管危险因素及非阻塞性冠状动脉疾病者的血压可下降12 mmHg。 此外，与安慰剂组相比较，阿曲生坦降低快速血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、脂蛋白和尿酸水平。在未使用ACEI或ARB治疗之实验中，阿曲生坦可降低血肌酐。因此，ET受体阻滞剂可能是重要的临床试验，尤其在有阻力性高血压、代谢综合征和冠状动脉粥样硬化的患者。尽管没有试验把ETA受体阻滞剂与非选择性ET受体阻滞剂相比较，然而临床前试验数据表明ETA受体阻滞剂的前景最好［21］。

最近一项关于红细胞生成素诱导的高血压的临床实验中表明，其血压升高依赖于持续升高的ET-1（红细胞生成素可引起ET-1的升高），且通过使用ETA受体阻滞剂，可降低血压，除了药物治疗外，实验中还证实通过体育锻炼可防止高血压的发生，其部分是因为抑制ET-1的过度表达，进而抑制ET-1诱导的氧化应激、炎症反应和免疫活性。从此实验中可知，或许体育锻炼也可防止或降低ET-1所致的高血压［22］。

此外，高血压药物研发的新靶点还包括血管多肽酶抑制剂、醛固酮合酶抑制剂、ACE2激动剂、人血管紧张素Ⅱ受体2激动剂、肾素受体阻滞剂等［14］。

5 抗氧化治疗

雌激素通常被认为有心血管的保护作用，因为绝经后的妇女高血压的发病率较同龄男性更高，而绝经前的妇女较同龄男性相比血压一般更低［23，24］。雌二醇有血管舒张作用，可通过慢性调节内皮NO合成系统而上调血液中NO的含量，且有轻微的抗氧化作用，尽管其机制仍未被阐明［25］。但后来，雌激素的益处渐渐被质疑，妇女在几种情况下会接触雌激素，例如口服避孕药和激素替代治疗，而最近来自于妇女健康研究、国家健康协会的报道表明激素替代治疗（HRT）通过单独使用雌激素或是联合使用雌激素和孕酮并未起到心血管的保护作用，并且在绝经后的妇女中还可能增加冠心病发生的风险，也有研究发现单独使用雌激素或是联合使用雌激素和孕酮的激素替代治疗可增加内皮素的水平［26］，这都可能增加高血压、冠心病的风险。最近的研究结果表明，成年妇女长期慢性接触低剂量雌二醇可增高延髓头端腹外侧区（RVLM）部位超氧化水平，且引起高血压，其中RVLM部位的氧化应激可能在高血压的发展中起到重要作用。雌二醇治疗法增加了RVLM部位氧气的产生，研究证实白藜芦醇的抗氧化作用强于维生素E及维生素C，并能清除自由基，尤其是羟自由基，还可通过抑制二硫化谷胱甘肽的形成，使谷胱甘肽处于还原状态，从而抑制自由基的形成。通过使用抗氧化药物白藜芦醇试图改善雌二醇引起的高血压效应的研究显示，其可减少平均动脉压（MAP），心率（HR），收缩压（SBP），和舒张压（DBP），且可防止高血压的发生［27］。因此，应对长期口服避孕药及激素替代治疗等引起的高血压予以高度重视。

6 介入治疗

对于肾动脉狭窄所致的难治性高血压患者，使用肾动脉球囊扩张术和支架置入术有良好效果，且关于这方面的新的临床随机对照试验正在进行中。主动脉狭窄者，若狭窄部位局限，无重要侧支循环，则首选介入治疗。

肾上腺腺瘤引发的原发性醛固酮增多症患者，腺瘤体积较小时使用射频消融术可有良好疗效［28］。

肾交感神经射频消融术和肾脏去神经术是最近兴起的具有革命性意义的治疗顽固性高血压的技术，目前已较广泛应用于临床试验，不过，对其远期效果仍在观察中［29，30］。

颈动脉窦压力感受器刺激装置这种新技术也是降压领域中一场革命，为顽固性高血压患者提供新的治疗选择，其短期作用、长期持续作用及不良反应有待于今后大规模临床实验验证［30，31］。

7 其他继发性高血压

肾实质性高血压在继发性高血压的病因中占首位，由急、慢性肾小球肾炎或其他原因所致的肾实质疾病引起，药物治疗首选ACEI或ARB类药，配合饮食运动疗法［32］。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征被认为是继发性高血压的重要原因之一，持续面罩式正压通氧治疗应作为首选治疗手段，如伴肥胖者，去除共同诱因如减肥、限酒等作为首选方法。

综上所述，人们对高血压的认识进一步提高，使治疗重点前移，从而更有效的管理高血压。药物治疗变动及各种新药的研发拓展了药物的选择性，使个体化用药更加全面。介入治疗为许多顽固性高血压及相应继发性高血压带来福音。相信在今后，高血压的治疗会有进一步的发展。

［1］ Al-Ansary LA，Tricco AC， Adi Y，et al. A Systematic Review of Recent Clinical Practice Guidelines on the Diagnosis，assessment and Management of Hypertension［J］.PLOS ONE，2013，8：e53744.

［2］ Zhang Y，Zhang X，Liu L，et al. Higher cardiovascular risk and impaired benefit of antihypertensive treatment in hypertensive patients requiring additional drugs on top of randomized therapy［J］. J Hypertens，2012，30（11）：2202-12.

［3］ Liu L，Zhang Y，Liu G，et al. The Felodipine Event Reduction （FEVER）Study： a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients［J］. J Hypertens，2005，23（12）：2157-72.

［4］ 张宇清. 从高血压治疗重点的转移看高血压靶器官损害的检出及干预问题［J］. 中国高血压杂志，2012，20（8）：717-9.

［5］ James PA，Oparil S，Carter BL，et al. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee（JNC8） ［J］.JAMA，2014，311（5）：507-20.

［6］ Mancia G，Fagard R，Narkiewicz K. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension： the Task Force for the Management of Arterial hypertension of the European Society of hypertension （ESH） and of the European Society of Cardiology （ESC）［J］.European Heart Journal，2013，34（28）：2159-219.

［7］ Sever PS，Messerli FH. Hypertension management 2011： optimal combination therapy［J］. Eur Heart J，2011，32（20）：2499-506.

［8］ 和渝斌，郭晓冬，何冰娟，等. β受体阻滞剂比索洛尔对老年原发性高血压患者骨代谢的影响［J］. 中华老年心脑血管病杂志，2009，11（4）：716-8.

［9］ 和渝斌，贺平，何冰娟，等. 阿替洛尔对老年原发性高血压病人骨代谢的影响［J］. 中国医药导刊，2009，11（1）：964-5.

［10］ 和渝斌，何冰娟，刘立新，等. 不同β受体阻滞剂药对老年男性原发性高血压骨质代谢的影响［J］. 临床药物治疗杂志，2012，10（3）：13-6.

［11］ Gradman AH，Basile JN，Carter BL，Bakris GL. Combination therapy in hypertension［J］. J Am Soc Hypertens，2010，4（1）：42-50.

［12］ Salahuddin A，Mushtaq M，Materson BJ. Combination therapy for hypertension 2013： An update［J］. J Am Soc Hypertens，2013，7（5）：401-7.

［13］ 舒永华，肖文星，周群. 复方降压制剂新进展［J］. 医药前沿，2013（6）：15-6.

［14］ 薛原. 单片复方制剂成高血压治疗趋势［N］. 健康报，2013，006：1-2.

［15］ Yanagisawa M，Kurihara H，Kimura S，et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells［J］. Nature，1988，332（6163）：411-5.

［16］ Sun X，Kumar S，Sharma S，et al. Endothelin-1 Induces a Glycolytic Switch in Pulmonary Arterial Endothelial Cells via the Mitochondrial Translocation of Endothelial NO Synthase［J］. Am J Respir Cell Mol Biol，2014，50（6）：1084-95.

［17］ George EM，Granger JP.Endothelin： Key Mediator of Hypertension in Preeclampsia［J］. Am J Hypertens，2011，24（9）：964-9.

［18］ Holzhauser L，Zolty R.Endothelin receptor polymorphisms in the cardiovascular systen： potential implications for therapy and screening［J］. Heart Fail Rev，2014，19（6）：743-58.

［19］ Kassab S，Miller MT，Novak J，et al. Endothelin-A receptor antagonism attenuates the hypertension and renal injury in Dahl salt-sensitive rats［J］. Hypertension，1998，31（1 Pt 2）：397-402.

［20］ Schiffrin EL. Endothelin： potential role in hypertension and vascular hypertrophy［J］. Hypertension，1995，25（6）：1135-43.

［21］ Kohan DE. Endothelin， Hypertension， and Chronic Kidney Disease：New insights［J］. Curr Opin Nephrol Hypertens，2010，19（2）：134-9.

［22］ Barhoumi T，Briet M，Kasal DA，et al. Erythropoietin-induced hypertension and vascular injury in mice overexpressing human endothelin-1： exercise attenuated hypertension， oxidative stress，inflammation and immune response［J］. J Hypertens，2014，32（4）：784-94.

［23］ Burt VL，Whelton P，Roccella EJ，et al. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey， 1988-1991［J］. Hypertension，1995，25 （3）：305-13.

［24］ Reckelhoff JF. Gender differences in the regulation of blood pressure［J］. Hypertension，2001，37（5）：1199-208.

［25］ Maranon R，Reckelhoff JF. Sex and gender differences in control of blood pressure［J］.Clinical Science，2013，125（7）：311-8.

［26］ Lima R，Wofford M，Reckelhoff JF. Hypertension in PostmenopausalWomen［J］. Curr Hypertens Rep，2012，14（3）：254-60.

［27］ Subramanian M，Balasubramanian P，Garver H，et al. Chronic stradiol-17 exposure increases superoxide production n the rostral entrolateral medulla and causes hypertension：reversal by resveratrol［J］. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2011，300（6）：1560-8.

［28］ 贾楠. 高血压治疗新进展［J］. 大众卫生报，2012，006：1.

［29］ Symplicity HTN-2 Investigators，Esler MD，Krum H，et al. Renal sympathetic Denervation in patients with treatmentresistant hypertension（The Symplicity HTN-2 Trial）：a randomized controlled trial［J］. Lancet，2010，376（9756）：1903-9

［30］ Ram CV，Kumar AS. Renal denervation therapy for resistant hypertension：a clinical update［J］. J Hum Hypertens，2014，28（12）：699-704.

［31］ 陈明鲜，周胜华. 植入式压力反射刺激装置治疗顽固性高血压的研究进展［J］. 心血管病学进展，2013，34（6）：766-70.

［32］ Briasoulis A，Bakris G. The future of interventional management of hypertension ：treats and opportunities［J］. Current vascular pharmacol ogy，2014，12（1）：69-76.

本文编辑：张灵

R544.1

A

1674-4055（2016）02-0251-03

1100700 北京，北京军区总医院心血管内科；2100700北京，北京军区总医院急诊科

和渝斌，E-mail：yuhe603@163.com
doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2016.02.39