缝隙连接蛋白43与心律失常的研究进展

田攀，马宏

· 综述 ·

缝隙连接蛋白43与心律失常的研究进展

田攀1，马宏1

缝隙连接是介导相邻细胞间离子和小分子信号物质直接交换的跨膜通道，心室肌细胞中主要表达为连接蛋白43 （connexin43，Cx43），缝隙连接蛋白在维持心肌细胞的连接通讯功能，电信号传导和正常的节律性的收缩中起重要作用；Cx43的空间分布、数量、结构的异常均能影响缝隙连接电荷耦联和代谢耦联的功能，导致心律失常的发生，提示Cx43可能成为心律失常治疗的新靶点［1］。本文就缝隙连接蛋白43与心律失常的关系做一综述。

1 缝隙连接与缝隙连接蛋白43

缝隙连接又称间隙连接（gap junction，GJ），由连接蛋白（connexins，Cxs）构成。细胞间通过缝隙连接传递离子、小分子代谢产物以及次级信号，形成细胞间的代谢耦联和电耦联；相邻细胞间通过缝隙连接进行着信息、能量和物质的交换，参与细胞间物质交换的代谢耦联和电信号传递的电耦联，对细胞的新陈代谢、内环境稳定、增值和分化等生理过程起着重要的调控作用［2-4］。在不同组织中连接蛋白的种类不同，此外，同一组织或器官的不同部位，各种缝隙连接的数量、密度也不均匀。其中Cx43在心房心室都有分布，相对更为重要。

Cx43由382个氨基酸组成，多种磷酸化作用和蛋白质结合的位置在其C末端，各类蛋白的主要差别在于羧基的末端和胞内环部分，决定其所组成的缝隙不同的理化性质、调节特性以及功能。连接蛋白与心律失常、心肌细胞损伤等心脏功能、生理、生化、病理的改变有着密切联系［5，6］。

2 缝隙连接蛋白43与心律失常

研究表明，缝隙连接重构和多种心律失常的发生和持续密切相关。Cx43数量及功能状态的异常均可以导致细胞间通讯和电传导耦联能力的改变，从而引起多种折返性心律失常［7-9］。

既往对于引起心房纤颤（房颤）的缝隙连接蛋白多集中于缝隙连接蛋白40（Cx40），近期研究发现，Cx43与房颤的发生与维持有着密切联系。Dolber等［10］认为犬心房肌Cx43分布的存在高度异质性，异质性水平越高相邻心房肌之间的传导性能的差异越明显，从而形成引起心房纤颤的折返环路。Yeh等［11］研究发现通过腔静脉肌袖快速起搏心房犬的房颤模型中Cx43的表达。王健等［12］在快速起搏犬房颤模型中发现，实验组在肺静脉、左房游离壁和右心耳部位的Cx43水平显著高于正常对照组犬各相应的部位；同时发现肺静脉Cx43的表达水平明显高于其他两个部位。然而在Luo等［13］及Kostin等［14］的研究发现，在房颤患者中Cx43蛋白表达量较窦性心律患者降低，李烁等［15］发现风湿性心脏病（风心病）伴房颤患者的右心房组织中Cx43表达量较窦性心律患者低；Cx43表达量下调可导致缝隙连接耦联不良，并出现局部心肌的缓慢传导及微折返，此为房颤持续机制的一个重要组成部分［15］。目前对Cx43在房颤发生与持续中的具体机制尚未明确，仍需继续深入研究，特别是Cx43的分布及磷酸化状态。

心肌持续缺血会导致缝隙连接关闭，即电失耦联。心肌电失偶联时电传导的速度减慢或传导方向发生错乱，容易在心室内形成折返引发心律失常［16-18］。Beardslee等［19］研究发现在大鼠心肌离体缺血模型中，急性缺血导致电失偶联。苏德淳等［20］研究大鼠心肌局部缺血模型的实验中证实，持续缺血能明显减少磷酸化Cx43比例，同时室性心律失常的发生与持续时间增加，支持缺血时心肌Cx43非磷酸化水平导致心肌失电偶联及室性心律失常的发生相关；在缺血预适应模型中发现，缺血预适应明显减少心律失常的发生率与持续时间，同时增加磷酸化Cx43的比例，减少非磷酸化Cx43，提示缺血预适应的抗心律失常作用可能与其增加Cx43磷酸化、进而开放缝隙连接有关。Beardslee等［21］研究发现Cx43的去磷酸化主要是由于心肌缺血引起细胞内的ATP水解、数量急剧下降，而ATP减少又导致Cx43的去磷酸化，影响细胞间的电耦联，导致传导异常和形成折返性心律失常。Lemer等［22］和Gutstein等［23］研究发现Cx43基因缺陷的小鼠急性心肌缺血时心肌间电传导明显减慢且室性心律失常明显增加；胡笑容等［24］研究发现急性心肌缺血时室速、室颤的发生率较高，同时伴有Cx43大量去磷酸化，同时发现其CX43的分布状态也发生明显改变（由端-端连接转化为侧-侧连接）。Cx43的磷酸化状态及分布的改变致使心室壁复极离散度增加，而室壁复极离散度的增加是传导阻滞和折返性心律失常的基础。

正常时心肌细胞的Cx43位于闰盘，在细胞连接处纵向形成化学通道和电通道，以保证均一的各向异性传导。心力衰竭（心衰）时，Cx43的表达下降和分布紊乱是心肌细胞在分子水平上发生的最初重构，也是造成心律失常和随之而来的心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）以及造成心室功能恶化的一项关键分子改变［25］。Akar等［26-28］发现在扩张型心肌病心衰模型的标本中，心室去磷酸化的Cx43增多，同时实验中的缓慢传导与Cx43表达下降无直接关系，可能是由于Cx43去磷酸化和再分布导致缝隙连接的功能障碍、传导减慢及致室性心律失常。在人主动脉瓣狭窄心脏超负荷研究中发现，Cx43的表达在代偿期是上调的，而在失代偿期Cx43的表达是下调的且Cx43的分布发生改变甚至错乱，最终导致心衰及恶性室性心律失常的发生，在代偿期Cx43表达的上调可能，是心肌肥大重构的早期适应性反应［27，28］。钟江华等［29］在高血压左室肥厚性心律失常的研究中发现左室肥厚跨室壁Cx43表达异质性增加，使左心室心肌跨室壁复极不均一性增大，容易诱发室速或室颤的发生。研究发现预激综合征及房室结折返性心动过速的发生可能与Cx43的表达分布有关［30］。

3 以Cx43为靶点的非药物干预措施

心衰时心脏交感神经过度兴奋、迷走神经功能受抑制，这种失衡与心律失常、心室重构及猝死密切相关。师幸伟等［31］与胡笑容等［24］研究发现通过迷走神经刺激可明显改善心衰及急性心肌缺血时心脏缝隙连接蛋白Cx43的数量、分布、磷酸化状态及缩小心脏跨室壁复极离散度进而达到抗心律失常的作用。

缺血预适应（ischemic preconditioning，IPC）是目前已知最强的心肌保护措施，能减少心肌梗死的面积，也能降低心律失常的发生率［20］。苏德淳等［20］研究提示IPC促进Cx43磷酸化，进而使GJ开放，减少其后缺血性心律失常的发生。因此运动预适应（exercise preconditioning，EP）作为缺血预适应的一种特殊形式，同样具有明显的心脏保护作用，因为我们可以预测运动预适应同样可以通过改善心脏缝隙连接蛋白Cx43的数量、分布、磷酸化状态及缩小心脏跨室壁复极离散度进而达到抗心律失常的作用。

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本文编辑：孙竹

R541.7

A

1674-4055（2016）02-0238-02

内蒙古医科大学第四附属医院

马宏，E-mail：hebeishuangli@126.com
doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2016.02.34