人乳头瘤病毒预防性疫苗的研究进展和应用现状

李韵冰，宋硕，王大宁，李智海，夏宁邵,，李少伟,Δ

(1.厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心 生命科学学院，厦门 361102；2.厦门大学分子疫苗学与分子诊断学国家重点实验室 公共卫生学院，厦门 361102)

人乳头瘤病毒预防性疫苗的研究进展和应用现状

李韵冰1，宋硕1，王大宁2，李智海1，夏宁邵1,2，李少伟1,2Δ

(1.厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心 生命科学学院，厦门 361102；2.厦门大学分子疫苗学与分子诊断学国家重点实验室 公共卫生学院，厦门 361102)

高危型人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染被证实是诱发女性宫颈癌的主要原因。宫颈癌已成为继乳腺癌之后世界范围内严重威胁妇女健康的疾病。目前宫颈癌治疗效果不佳，因此预防HPV感染尤为重要。国外已上市的3种HPV预防性疫苗显示出良好的安全性和有效性，但由于生产成本和售价较高，阻碍了其在发展中国家和经济较落后的地区推广应用。目前，这些疫苗尚未在我国上市，本文综述了HPV疫苗的研究进展和应用现状，为即将在我国上市的HPV疫苗提供信息。

人乳头瘤病毒；主要衣壳蛋白L1；宫颈癌；疫苗

人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染是宫颈癌发生的必要因素，在世界范围内，宫颈癌已成为仅次于乳腺癌的第二大女性致死癌症[1]。2012年，全世界新发病例约52.7万例，其中26.6万例死于宫颈癌[2]。宫颈癌与HPV之间关系明确，使宫颈癌成为目前病因明确、可早期预防的癌症。

目前多种HPV疫苗处于研发中，已有Cervarix®、Gardasil®和Gardasil®9 3种商业化疫苗在国外上市，临床数据显示其均具有良好的保护性和安全性[3- 4]。目前HPV疫苗尚未在我国上市，本文就HPV疫苗的研究进展和推广应用过程中遇到的问题进行综述。

1 HPV和宫颈癌

HPV是一类无包膜，嗜黏膜和皮肤上皮的双链DNA病毒，于电镜下呈现T=7d的二十面体结构。其基因组约7.2～8kb，包含8个开放读码框，编码6个早期蛋白和2个晚期蛋白，及1个长调控区(long control region，LCR)[5]。L1衣壳蛋白是HPV衣壳蛋白的主要组成部分，分子量约55 kDa，占病毒衣壳蛋白总量的80%～90%[6]。HPV L1蛋白可在体外各种表达系统中高效表达，如大肠杆菌原核表达系统、酵母真核表达系统、昆虫细胞杆状病毒表达系统和一些真核细胞[7-10]，如293FT、293TT细胞等，体外表达的HPV L1蛋白可自组装成类病毒颗粒(virus-like partical，VLP)。透射电镜下显示类病毒颗粒是由72个壳粒组成的T=7的二十面体结构，每个壳粒都是由5个L1单体组成的五聚体。该VLPs具有较强的免疫原性，可诱导机体产生高滴度的中和抗体，并阻碍HPV感染[7, 11-12]。目前HPV疫苗正是基于HPV VLPs研制而来，已在世界范围内100多个国家上市。

从HPV感染至宫颈癌的发生，通常需要10年左右，根据宫颈病变患者病理损害程度的不同，可将宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)分为1～3级，癌前病变进一步发展会导致原位癌和侵袭性癌的发生。一般认为，大部分免疫功能正常的妇女在HPV感染2年内能自行缓解或消除HPV，仅有少部分HPV持续感染会发展为CIN。现有结果表明，正常人群HPV感染率约10%～40%，而在CIN3以上的病理病变组织中，绝大多数可检测出至少1种高危型HPV，检出率在80%以上[13]。因此，持续高危型HPV感染是导致宫颈癌最重要的原因。

目前已发现170多种HPV型别，约40种可感染女性生殖道，其中至少15种高危型别与宫颈癌有关，分别为HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，73和82[14]。流行病学数据研究显示，中国乃至全世界的宫颈癌患者中，HPV16，18型都是常见型别，约占全部患者的60%～70%[15-18]，但在某些国家地区，存在其他型别的分布高于HPV16，18型的情况，如巴西、日本等[19-21]，较为常见的型别还有HPV31，33，45，52，58等，加上HPV16，18型，这7种型别占世界宫颈癌患者的92.1%，在中国也有87.3%[18]。

2 HPV疫苗研究进展

目前研制的HPV疫苗属于类病毒蛋白颗粒(virus-like particles，VLPs)疫苗，单纯的HPV L1蛋白在一定条件下可以形成VLPs，它在结构上与天然病毒衣壳高度相似，保留了病毒表面绝大部分中和表位，具有良好的免疫原性[7, 11, 22]；此外，VLPs疫苗为基因工程重组形式，不含有病毒的任何基因组成分，不存在致癌的可能，充分保证了疫苗的安全性[23]。目前已有3种HPV疫苗上市，分别为四价(HPV 6/11/16/18)疫苗Gardasil®4，九价(HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗Gardasil®9和二价(HPV16/18)疫苗Cervarix®。其中HPV二价和四价疫苗已经上市多年，资料表明这2种疫苗对由高危型HPV16，18引起的宫颈癌均具有良好的预防效果[4, 24]，而九价疫苗因上市不久，还缺少对其持久性进行有效评价的临床数据。

2.1 HPV四价疫苗Gardasil®4 Gardasil®4是采用酿酒酵母系统表达的4价L1-VLP疫苗，也是第1个HPV预防性疫苗，其中包含针对宫颈癌的HPV16，HPV18型别，以及针对尖锐湿疣的HPV6，HPV11型别。该疫苗使用的酿酒酵母表达系统曾成功地应用于重组乙肝HBsAg VLPs疫苗中，技术相对成熟，风险较小。其中，HPV基因经密码子优化成为最适合酵母表达的密码子，在酵母中能高效表达，而后经多步层析纯化，在体外解聚再组装形成均匀一致的VLP[25]，再将VLP吸附到Merck独有的铝佐剂AAHS上制成疫苗[26]。最终每剂Gardasil®4含有HPV6/11/16/18 VLPs的量分别为20/40/40/20 μg，其适用人群为9～26岁女性人群，接种方式为肌肉注射，免疫程序为0、2、6 月三针接种。

Gardasil®4上市前进行了12次临床试验，约12000例15～26岁的女性参与了FUTURE I和II的随机双盲多中心的Ⅲ期临床试验，经4～5年的随访后揭盲。试验结果证实：Gardasil®4对相应型别HPV持续感染、宫颈病变CIN2/3以及宫颈原位癌的保护率为100%(76%～100%)，对相应病毒引起的肛门外生殖器病变(包括生殖器疣和阴道、阴门瘤样病变)保护率为100%(88%～100%)。在这12次的临床试验中，Gardasil®4均未出现严重安全性问题，未见与疫苗相关的严重不良反应和不良事件，也未观察到Gardasil®4对孕妇或新生儿的不良影响。此外，为将上述保护率、免疫原性和安全性研究结果桥接到男性和其他年龄组的女性，随后又对3900例16～26岁的男性及3800例24～45岁年龄组的女性进行了Ⅲ期临床实验，均获得了相似的良好效果[27-28]。在疫苗上市后的长期监控中，Gardasil®4显示出很好的安全性与有效性。因此，FDA认为，就目前的数据来看，Gardasil®4是一种安全有效的疫苗[29-31]。

2.2 HPV二价疫苗——Cervarix®Cervarix®是针对宫颈癌HPV16/18型别的疫苗，该疫苗利用杆状病毒-昆虫细胞表达系统表达C端截短的L1蛋白，通过多步层析和体外解聚再组装的方法制备均一的VLPs。疫苗采用的新型佐剂AS04，是在原有铝佐剂的基础上加入一种内毒素的磷酸修饰物3-去酰基脂质A(MPL)，内毒素虽具有毒性，但也被证实具有良好的佐剂效应，而经磷酸化改造后的MPL可以保留其佐剂特性且毒性减至最低。

与Gardasil®4相比，Cervarix®开展了更大规模的Ⅲ期临床试验，来自亚、欧、美洲的14个国家约18000例15～25岁的女性参与了该临床试验。试验结果显示了Cervarix®具有很好的安全性与有效性：对HPV16/18持续感染的保护率为96%(75%～100%)，对与HPV-16/18相关CIN的保护率为100%(42.4%～100%)，说明该疫苗具有很好的预防效果。在持久性方面，接种疫苗4～5年后，免疫人群中HPV-16/18抗体阳性率仍有98%。随访研究发现，疫苗所诱导的抗体水平在免疫完成4年后依然维持较高水平[32-33]。在安全性方面，试验中未出现接种相关的死亡以及怀孕和出生缺陷方面的数据[34]，由于该疫苗佐剂含有MPL，导致接种疫苗后产生的不良反应发生率比Gardasil®高[35]。

2.3 HPV九价疫苗——Gardasil®9 Gardasil®9疫苗包含9种HPV 型别，比已上市的Gardasil®4 多了5个型别，可预防由高危型HPV16/18/31/33/45/52/58 导致的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌，以及由低危型 HPV6/11 导致的尖锐湿疣等。2013年Gardasil®9的III期临床实验结束，此次临床试验选择的临床终点不是宫颈癌，而是子宫颈、阴道、外阴等癌前高度病变，这为临床试验节省了大量时间及经费[36]。子宫颈、阴道和外阴等高度病变是宫颈癌的前期病变，所以选择其作为临床试验终点是科学且符合伦理学的，因为以宫颈癌作为临床终点对受试者伤害极大。目前 WHO 正考虑将CIN I作为临床试验终点，以减少对受试者的伤害。

HPV九价疫苗对HPV感染的保护率从70%提高到90%，是HPV疫苗研制过程中的一大进步。Gardasil®9同样是使用真核表达系统——酿酒酵母生产的9价HPV L1-VLPs疫苗。每剂Gardasil®9含有 HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 VLPs 的量分别为30/40/60/40/20/20/20/20/20 μg，接种方式为肌肉注射，免疫程序为0，2，6月三针接种。在美国开展的一项涉及 14215例女性(16～26岁)的临床试验显示，Gardasil®9在阻断 4 种共有的 HPV 型别时与Gardasil®4具有相同的效果；此外，数据显示Gardasil®9预防另外5个HPV型别所致癌症的有效性为96%[36-37]。另一项有关疫苗免疫原性的临床试验于2009年在17个国家72个地区展开，约2400名9～15岁的青少年(约1800名女孩和600名男孩)及400名16～26岁的年轻女性参与该项实验。统计结果表明这3个实验组均表现出相似的保护率、免疫原性和安全性，因此可以将16～26岁女性的研究结果桥接到9～15岁的青少年组上。Gardasil®9的安全性和免疫原性在男性以及不同年龄组的女性中得到了证实[38]。

2.4 其它种类的预防性疫苗 除了HPV L1 VLPs疫苗外，也曾有多个实验室尝试使用HPV L1五聚体壳粒作为疫苗抗原，该抗原具有制备成本低、稳定性好的优点，而且其抗原表位分布与VLP相差无几，但由于其与VLP在尺寸上存在较大差距，有研究表明L1五聚体免疫产生的保护性抗体滴度要比VLP低1000倍，因此难以成为比现有的VLP更好的第二代疫苗抗原[39]。

此外，发展较快的还有以HPV L2为候选抗原的多肽疫苗和蛋白疫苗[22, 40]。有研究表明，虽然使用L1/L2 VLP免疫时，机体主要产生针对L1的特异性抗体，但是使用L2蛋白单独免疫时，可产生足够的L2型间交叉中和抗体，在动物模型中可以保护HPV的感染与相关疾病发生。L2包含多个广谱中和表位，使其具有成为广谱HPV预防疫苗的潜能[41-42]，但与L1 VLP疫苗相比，其诱导产生的抗体滴度较低，限制了其在疫苗领域的应用[12]。因此研究者们希望能通过佐剂或使用L2广谱表位的表位疫苗的形式弥补L2免疫原性上的缺陷，更好地发挥其广谱预防HPV的作用。此外还有HPV的核酸疫苗、载体疫苗等，但其保护性和安全性有待验证[43-45]。

3 现有的预防性疫苗存在的问题及解决方案

目前上市的3种HPV疫苗在接种过程中只有短暂的疼痛感，除个别过敏情况发生，没有其他严重的不良反应，表现出良好的安全性，但这3种疫苗本身还存在以下缺陷：①疫苗免疫程序为三针注射，时间为6个月，这使得青少年群体难以按时完成接种。统计分析显示，美国约54% 13～17岁的女性至少接种一针，只有33%能完成三针接种[46]；②疫苗生产成本过高，接种三针需要约300美元，使多数人无法接受。尽管疫苗生产公司愿意提供5美元/剂的HPV疫苗给加入全球疫苗免疫联盟的国家[47]，但就某些HPV高发区的低收入国家而言，仍难以接受；③交叉保护率较低，由于HPV诱导产生的中和抗体具有型别特异性，Gardasil®4和Cervarix®对宫颈癌的保护率约70%，Gardasil®9对宫颈癌的保护率约90%，但仍无法保护由其他HPV型别引起的约10%宫颈癌的发生。

针对上述问题，目前许多研究学者和研究单位正在积极改进。为缩短免疫周期，一些研究单位将三针免疫调整为两针免疫，临床试验数据显示两针免疫产生的中和抗体滴度接近三针免疫[48-49]。2013年12月欧洲药监局批准9～14岁的女性可以进行2针免疫，超过14岁的女性需进行三针免疫。2012年瑞士批准 15岁以下青少年进行两针接种，2014 年美国卫生组织的报告认为9～13岁的青少年可接种三针或两针。所以，HPV疫苗两针免疫在不久的将来会逐渐成为主流。另外HPV 感染和宫颈癌高发地区主要分布于非洲、拉美的发展中国家和经济欠发达地区。目前上市的Gardasil®4、Gardasil®9 和 Cervarix®3种疫苗均采用真核表达系统，其高昂的售价远超大部分发展中国家的经济承受能力，而Gardasil®9的销售价格更高，制约了其在发展中国家的应用。为降低 HPV 疫苗的生产成本，国内有公司利用大肠杆菌表达系统和改造的L1基因研制出了HPV VLPs疫苗[50]，并于2014 年完成HPV16/18 I期临床，目前正处于Ⅲ期临床试验后期随访阶段。另外印度的两家公司采用甲醇酵母表达L1，上海一家公司开发的HPV16和18疫苗也已进行Ⅰ期临床，多家公司的竞争也有望使HPV疫苗价格降低。

4 总结

目前，宫颈癌已是病因明确的恶性肿瘤之一，且病因相对单纯，即由HPV的持续高风险感染诱发致癌。在过去几年中，宫颈癌的预防性疫苗研究进展和应用令人鼓舞，但目前上市的宫颈癌疫苗未能抵抗所有导致宫颈癌的高危型HPV感染，且对已感染HPV的患者无效，因此推广HPV筛查、早发现、早治疗仍然是预防宫颈癌必不可少的措施。

其次，在西方国家，HPV疫苗的接种带来了巨大的社会效益[51]，然而现有的HPV疫苗定价较高，阻碍了其在发展中国家和低收入人群中的推广，并且大多数人对HPV和HPV疫苗的认知度较低，因此HPV疫苗的推广应用还需要降低疫苗成本和普及相关卫生知识。

另外HPV不仅感染女性，它在男性中的传播也很普遍，并会导致男性生殖器疣、肛门癌、阴茎癌等病变，且发病率在过去20年里有逐渐增长的趋势。已有临床数据证实男性接种疫苗后会表现出与女性相似的保护率、免疫原性和安全性，可以有效预防生殖器疣、肛门癌、阴茎癌等疾病的发生。尽管从经济成本方面考虑推广男性群体接种HPV疫苗仍存在争议，但一些欧洲国家评估认为，与女性单独接种HPV疫苗相比，适龄男女同时接种HPV疫苗可以更有效地降低因HPV传播、感染引起的生殖器疣及恶性肿瘤的发生[52]。

综上所述，虽然HPV疫苗的推广应用还面临一些问题，但通过改进接种方案、降低生产成本、提高疫苗保护率等方法，未来适龄男女接种HPV疫苗必会成为一种趋势，这也对于我国乃至全世界的疾病防控和公共卫生安全等工作具有重要意义。

[1] Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al.Global cancer statistics, 2012[J].CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108.

[2] Peirson L, Fitzpatrick-Lewis D, Ciliska D, et al.Screening for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis[J].Syst Rev, 2013(2): 35.

[3] Pils S, Joura EA, From the monovalent to the nine-valent HPV vaccine[J].Clin Microbiol Infect, 2015, 21(9): 827-833.

[4] Einstein MH, Takacs P, Chatterjee A, et al.Comparison of long-term immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18-45 years: end-of-study analysis of a Phase III randomized trial[J].Hum Vaccin Immunother, 2014, 10(12): 3435-3445.

[5] Knipe DMH, Peter M.Fields Virology.In Measles Virus 5th edition[M].Edited by: Griffin DE,2007, 2: 1551-1586.

[6] Buck CB, Day PM, Trus BL, The papillomavirus major capsid protein L1[J].Virology, 2013,445(1-2): 169-174.

[7] Wang JW, Roden RB, Virus-like particles for the prevention of human papillomavirus-associated malignancies[J].Expert Rev Vaccines, 2013, 12(2): 129-141.

[8] Abdoli A, Soleimanjahi H, Fotouhi F, et al.Human Papillomavirus Type16- L1 VLP Production in Insect Cells[J].Iran J Basic Med Sci, 2013, 16(8): 891-895.

[9] Pan D, Zha X, Yu X, et al.Enhanced expression of soluble human papillomavirus L1 through coexpression of molecular chaperonin in Escherichia coli[J].Protein Expr Purif, 2016(120): 92-98.

[10] Kim HJ, Jin Y, Kim HJ. The concentration of carbon source in the medium affects the quality of virus-like particles of human papillomavirus type 16 produced in Saccharomyces cerevisiae[J].PLoS One, 2014, 9(4): e94467.

[11] Stanley M. Prophylactic HPV vaccines: prospects for eliminating ano-genital cancer[J].Br J Cancer, 2007，96(9): 1320-1323.

[12] Tyler M, Tumban E, Chackerian B. Second-generation prophylactic HPV vaccines: successes and challenges[J].Expert Rev Vaccines, 2014, 13(2): 247-255.

[13] Frazer I. Correlating immunity with protection for HPV infection[J].Int J Infect Dis, 2007(11): S10-S16.

[14] Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al.Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer[J].N Engl J Med, 2003, 348(6): 518-527.

[15] Correnti M, Medina F, Cavazza ME, et al.Human papillomavirus (HPV) type distribution in cervical carcinoma, low-grade, and high-grade squamous intraepithelial lesions in Venezuelan women[J].Gynecol Oncol, 2011, 121(3): 527-531.

[16] Moodley M, Lindeque G. Connolly C, Human papillomavirus (HPV)-type distribution in relation to oral contraceptive use in women with cervical intraepithelial neoplasia, Durban, South Africa[J].Eur J Gynaecol Oncol, 2010,31(3): 278-283.

[17] Clifford G, Franceschi S, Diaz M, et al.Chapter 3: HPV type-distribution in women with and without cervical neoplastic diseases[J].Vaccine, 2006, 24 Suppl 3: S3/26-34.

[18] Clifford GM, Smith JS, Plummer M, et al.Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis[J].Br J Cancer, 2003, 88(1): 63-73.

[19] Chan PK. Human papillomavirus type 58: the unique role in cervical cancers in East Asia[J].Cell Biosci, 2012, 2(1): 17.

[20] Oliveira-Silva M, Lordello CX, Zardo LM, et al.Human Papillomavirus in Brazilian women with and without cervical lesions[J].Virol J, 2011(8): 4.

[21] Lippman SA, Sucupira MC, Jones HE, et al.Prevalence, distribution and correlates of endocervical human papillomavirus types in Brazilian women[J].Int J STD AIDS, 2010，21(2): 105-109.

[22] Hernandez BY, Ton T, Shvetsov YB, et al.Human papillomavirus (HPV) L1 and L1-L2 virus-like particle-based multiplex assays for measurement of HPV virion antibodies[J].Clin Vaccine Immunol, 2012, 19(9): 1348-1352.

[23] Bryan JT, Buckland B, Hammond J, et al.Prevention of cervical cancer: journey to develop the first human papillomavirus virus-like particle vaccine and the next generation vaccine[J].Curr Opin Chem Biol, 2016(32): 34-47.

[24] Schiller JT, Castellsague X, Garland SM.A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines[J].Vaccine, 2012, 30 Suppl 5: F123-138.

[25] Mach H, Volkin DB, Troutman RD, et al.Disassembly and reassembly of yeast-derived recombinant human papillomavirus virus-like particles (HPV VLPs)[J].J Pharm Sci, 2006, 95(10): 2195-2206.

[26] Caulfield MJ, Shi L, Wang S, et al.Effect of alternative aluminum adjuvants on the absorption and immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in mice[J].Hum Vaccin, 2007, 3(4): 139-145.

[27] Vichnin M, Bonanni P, Klein NP, et al.An Overview of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Safety: 2006 to 2015[J].Pediatr Infect Dis J, 2015,34(9): 983-991.

[28] Barr E, Tamms G.Quadrivalent human papillomavirus vaccine[J].Clin Infect Dis, 2007, 45(5): 609-617.

[29] Kash N, Lee MA, Kollipara R, et al. Safety and Efficacy Data on Vaccines and Immunization to Human Papillomavirus[J]. J Clin Med, 2015,4(4): 614-633.

[30] Pomfret TC, Gagnon JM Jr, Gilchrist AT. Quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine: a review of safety, efficacy, and pharmacoeconomics[J]. J Clin Pharm Ther, 2011,36(1): 1-9.

[31] Centers for Disease Control and Prevention (CDC).FDA licensure of quadrivalent human papillomavirus vaccine (HPV4, Gardasil) for use in males and guidance from the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2010, 59(20): 630-632.

[32] Angelo MG, Zima J, Tavares Da Silva F, et al.Post-licensure safety surveillance for human papillomavirus-16/18-AS04-adjuvanted vaccine: more than 4 years of experience[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2014, 23(5): 456-465.

[33] Schwarz TF, Spaczynski M, Schneider A, et al.Persistence of immune response to HPV-16/18 AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine in women aged 15-55 years[J].Hum Vaccin, 2011，7(9): 958-965.

[34] Angelo MG, David MP, Zima J, et al.Pooled analysis of large and long-term safety data from the human papillomavirus-16/18-AS04-adjuvanted vaccine clinical trial programme[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2014,23(5): 466-479.

[35] Inglis S, Shaw A, Koenig S, Chapter 11: HPV vaccines: Commercial Research & Development[J].Vaccine, 2006, 24 Suppl 3: S99-S105.

[36] HPV vaccine works against nine viral types[J].Cancer Discov, 2014,4(1): OF2.

[37] Luckett R, Feldman S.Impact of 2-, 4- and 9-valent HPV vaccines on morbidity and mortality from cervical cancer[J].Hum Vaccin Immunother,2015:1-11.

[38] Van Damme P, Olsson SE, Block S, et al.Immunogenicity and Safety of a 9-Valent HPV Vaccine[J].Pediatrics, 2015,136(1): e28-39.

[39] Waheed MT, Thones N, Muller M, et al.Transplastomic expression of a modified human papillomavirus L1 protein leading to the assembly of capsomeres in tobacco: a step towards cost-effective second-generation vaccines[J].Transgenic Res, 2011，20(2): 271-282.

[40] Schellenbacher C, Kwak K, Fink D, et al.Efficacy of RG1-VLP vaccination against infections with genital and cutaneous human papillomaviruses[J].J Invest Dermatol, 2013, 133(12): 2706-2713.

[41] Tumban E, Muttil P, Escobar CA, et al.Preclinical refinements of a broadly protective VLP-based HPV vaccine targeting the minor capsid protein, L2[J].Vaccine, 2015, 33(29): 3346-3353.

[42] Tumban E, Peabody J, Tyler M, et al.VLPs displaying a single L2 epitope induce broadly cross-neutralizing antibodies against human papillomavirus[J].PLoS One, 2012,7(11): e49751.

[43] Yoon SW, Lee TY, Kim SJ, et al.Oral administration of HPV-16 L2 displayed on Lactobacillus casei induces systematic and mucosal cross-neutralizing effects in Balb/c mice[J].Vaccine, 2012,30(22): 3286-3294.

[44] Tumban E, Peabody J, Peabody DS, et al.A pan-HPV vaccine based on bacteriophage PP7 VLPs displaying broadly cross-neutralizing epitopes from the HPV minor capsid protein, L2[J].PLoS One, 2011,6(8): e23310.

[45] Rubio I, Bolchi A, Moretto N, et al.Potent anti-HPV immune responses induced by tandem repeats of the HPV16 L2 (20 -- 38) peptide displayed on bacterial thioredoxin[J].Vaccine, 2009, 27(13): 1949-1956.

[46] Stokley S, Curtis CR, Jeyarajah J, et al.Human papillomavirus vaccination coverage among adolescent girls, 2007-2012, and postlicensure vaccine safety monitoring, 2006-2013-United States[J].Mmwr-Morbidity and Mortality Weekly Report, 2013, 62(29): 591-595.

[47] The lancet.Hepatitis C in the USA and Europe: two problems, one solution[J].Lancet, 2013,381(9879): 1688.

[48] Giuliano AR, Lazcano-Ponce E, Villa L, et al.Impact of baseline covariates on the immunogenicity of a quadrivalent (types 6, 11, 16, and 18) human papillomavirus virus-like-particle vaccine[J].J Infect Dis, 2007, 196(8): 1153-1162.

[49] Toh ZQ, Licciardi PV, Fong J, et al.Reduced dose human papillomavirus vaccination: an update of the current state-of-the-art[J].Vaccine, 2015,33(39): 5042-5050.[50] Zhao H, Lin ZJ, Huang SJ, et al.Correlation between ELISA and pseudovirion-based neutralisation assay for detecting antibodies against human papillomavirus acquired by natural infection or by vaccination[J].Hum Vaccin Immunother, 2014, 10(3): 740-746.

[51] Audisio RA, Icardi G, Isidori AM, et al.Public health value of universal HPV vaccination[J].Crit Rev Oncol Hematol, 2016(97): 157-167.

[52] Prue G.Vaccinate boys as well as girls against HPV: it works, and it may be cost effective[J].BMJ, 2014(349): g4834.

(编校：王俨俨)

Review for progress and current status of human papillomavirus prophylactic vaccine

LI Yun-bing1, SONG Shuo1, WANG Da-ning2, LI Zhi-hai1, XIA Ning-shao1,2, LI Shao-wei1,2Δ

(1.School of Life Sciences, National Institute of Diagnostics and Vaccine Development of Infectious Diseases, Xiamen University, Xiamen 361102, China; 2.School of Public Health, State Key Laboratory of Molecular Vaccinology and Molecular Diagnostics, Xiamen University, Xiamen 361102, China)

Persistant infection of high-risk human papillomavirus (HPV) is the primary cause leading to cervical cancer, which is ranked as second cancer threatening the health of women following breast cancer.Development of HPV vaccine is very important because there is no effective therapeutics for cervical cancer.Three currently licensed HPV vaccines based on major capsid protein L1 in the foreign market confered good safety and efficacy in clinical trials, but the current price is expensive due to high cost, which limits the wide application in developing countries.So far, the vaccines have not been launced in China market.Here, we review the progress and the current status of the HPV vaccine, which will attract the readers’ interest on the forthcoming emergence of HPV vaccine in China.

human papillomavirus; major capsid protein L1; cervical cancer; vaccines

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.08

李韵冰，女，硕士，研究方向：分子病毒学，E-mail:liyunbing0202@foxmail.com;李少伟，通信作者，男，博士，教授，研究方向：分子病毒学，E-mail:shaowei@xmu.edu.cn。

R752.53 ;R737.33; R392

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