老年患者血流感染预后的相关因素

张晓琳　焦红梅　刘新民

(北京大学第一医院老年病内科，北京　100034)



老年患者血流感染预后的相关因素

张晓琳焦红梅1刘新民

(北京大学第一医院老年病内科，北京100034)

摘要〔〕目的探讨老年血流感染患者的临床特点及预后的相关因素。方法对2009年1月至2011年12月北京大学第一医院287例老年患者血流感进行回顾性资料分析。对60～74岁及≥75岁老年患者血流感染特点进行比较。并应用多因素Logistic回归统计学方法分析病死率的危险因素。结果287例老年血流感染患者中，最多见的感染来源是呼吸系统(20.9%)。常见的致病菌依次为大肠埃希菌(19.4%)，凝固酶阴性的葡萄球菌(12.7%)，肠球菌(8.0%)。院内粗病死率为23.0%，归因于血流感染的院内病死率为16.4%。病死率的独立危险因素为：年龄≥75岁(OR 3.151，95%CI 1.494～6.648，P=0.003)、白蛋白<33 g/L(OR 5.609，95%CI 2.046～15.376，P=0.001)、血肌酐≥90 μmol/L(OR 2.444，95%CI 1.188～5.029，P=0.015)。合理抗生素治疗(OR 0.293，95%CI 0.144～0.597，P=0.001)是血流感染预后的保护性因素。结论年龄≥75岁、白蛋白<33 g/L、血肌酐≥90 μmol/L 是增加病死率的独立危险因素，合理抗生素治疗是预后的保护性因素。

关键词〔〕血流感染;菌血症;病死率

第一作者：张晓琳(1987-)，女，博士，住院医师，主要从事老年病学呼吸方向研究。

近年来，随着侵入性诊疗技术的开展，广谱抗生素、激素及免疫抑制剂的广泛应用，血流感染(BSI)的患病率有增高趋势，且耐药菌株的感染比例攀升〔1〕。 老年患者身体功能及认知功能减退、免疫力低下，且常合并多种基础疾病，更容易罹患感染性疾病，是BSI的常见易感人群〔2〕。随着抗生素治疗的不断发展和进步，BSI患者的总体病死率呈下降趋势；但对于老年患者，尤其是多重耐药菌及重症BSI患者，病死率仍然居高不下〔3～5〕。既往一些研究分析了BSI病原菌特点及病死率的危险因素，但多针对于成年人且研究机构以美国及欧洲国家居多〔6～8〕，BSI因地域及人群不同，其病原菌构成及特点也有所不同。本文回顾总结了我院老年BSI患者的临床资料，分析其临床特点及预后的相关因素。

1资料与方法

1.1研究对象回顾性分析2009年1月至2011年12月31日年龄≥60周岁的BSI患者临床和实验室资料。共收集646例血培养阳性标本，除去反复血培养阳性147例(同一患者多次分离到的菌株不重复计入)及明确血培养污染13例，共 486例符合BSI标准。其中老年患者(≥60岁)共287例。应用Epidata3.1进行数据录入，包括患者的一般情况：性别、年龄、住院时间、初步诊断；实验室指标：包括白细胞、血肌酐、白蛋白、前白蛋白等；感染途径及基础疾病等。

1.2相关标准

1.2.1老年人的定义根据世界卫生组织的建议，将老年人定义为亚太地区和发展中国家≥60岁，其他地区≥65岁的人群。 60～74岁为老年人，75～90岁为老老年人，90岁以上为高龄老年人〔9〕。

1.2.2BSI的诊断〔10〕BSI的临床诊断：发热>38℃或低体温<36℃，可伴有寒战，并合并下列情况之一：①有入侵门户或迁移病灶；②有全身中毒症状而无明显感染灶；③有皮疹或出血点、肝脾大、血液中性粒细胞增多伴核左移，且无其他原因可解释；④收缩压<90 mmHg,或较原收缩压下降>40 mmHg。BSI的病原学诊断：在临床诊断的基础之上，符合下列条件之一：①血液培养分离出病原微生物。若为常见皮肤菌，如类白喉棒状杆菌、肠杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌、丙酸杆菌等，需在不同时间采血有2次或多次培养阳性；②血液中检测到病原体的抗原物质。③血培养有多种菌生长，在排除污染后可考虑复数菌BSI。获得方式：①医院获得性BSI：血流感染发生在入院48 h以后或病人为近期出院者，且血流感染为上次住院所致。②社区获得性血流感染：凡入院时已存在或入院48 h内发生的BSI〔11〕。

1.2.3合理抗生素治疗在血培养结果回报前开始的抗生素治疗，且病原菌对该抗生素体外药敏实验为敏感〔11〕。

1.2.4基础疾病相关定义心血管疾病包括冠心病、心力衰竭、心肌病；慢性肺疾病包括慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、支气管哮喘；恶性肿瘤包括实体及血液系统恶性肿瘤；慢性肾脏病指持续3个月以上的肾脏损害，包括肾病综合征、肾小球肾炎等原因引起的肾脏损害。脑血管疾病包括急性或慢性、出血性或缺血性脑部疾病。慢性肝病包括慢性肝炎及肝硬化。

1.2.5病死率计算因BSI及其相关并发症病死的患者计入病死组；于血流感染治愈后因其他原因病死的患者计入生存组。

1.3统计学方法采用SPSS18.0软件行χ2检验，应用单因素回归分析比较生存及病死组；其中对白蛋白、前白蛋白、血肌酐、发病前住院天数等连续型变量，通过ROC曲线取临界值(即约登指数=灵敏度+特异度最大值)；将单因素分析中有统计学意义的危险因素(P<0.05)纳入多因素Logistic回归方程，应用多因素非条件Logistic回归分析(因纳入因素较多，选择前进法)对可能的危险因素进行分析。

2结果

2.1BSI患者一般资料287例老年BSI的患者中，年龄60～74岁142例，75岁以上145例，年龄最大者99岁。平均年龄(74.83±8.10)岁。以男性患者(63.1%)为主，60～74岁组与≥75岁组男性构成(58.5% vs 67.6%，P=0.109)没有显著差异。医院获得性感染是老年患者BSI的主要获得方式，≥75岁老年患者中医院获得性感染较60～74岁组更为多见(84.8% vs 75.4%，P=0.054)。

2.2合并基础疾病情况247例患者(86.1%)合并1种或以上基础疾病。常见疾病依次为：心血管疾病(30.3%)、恶性肿瘤(27.9%)、糖尿病(24.7%)，慢性肺疾病(19.7%)、脑血管疾病(19.5%)、肾脏病(15.3%)、消化性溃疡(11.1%)、慢性肝病(5.2%)及结缔组织病(4.2%)。对比两组老年患者可以发现，合并心血管疾病(21.8% vs 38.6%，P=0.002)、脑血管疾病(7.7% vs 31.0%，P=0.000)、慢性肺疾病(12.0% vs 27.6%，P=0.001)及消化性溃疡(6.3% vs 15.9%，P=0.010)在75岁以上患者中更常见，而合并恶性肿瘤在60～74岁患者中更多(35.2% vs 20.7%，P=0.008)；而糖尿病(21.8%vs 27.6%，P=0.259)、慢性肝病(7.0%vs3.4%,P=0.194)、肾脏病(14.8% vs 15.9%,P=0.801)及结缔组织病(5.6% vs 2.8%,P=0.357)在两组患者中无显著差异。

2.3感染途径老年BSI患者最常见的感染途径是呼吸系统来源(20.9%)。其次为导管相关感染(17.4%)、泌尿生殖系统感染(15.3%)、胆源性感染(13.9%)、肠道及腹膜来源感染(6.6%)，同时17.4%的血流感染途径原因不明。来源于皮肤(2.4%)、腹腔内脓肿(2.4%)、手术切口(1.0%)及骨关节(0.3%)相对较少。其中，以呼吸系统为来源的血流感染在75岁以上患者显著增多(13.4% vs 28.3%，P=0.002)，60～74岁与≥75岁组导管相关感染(16.2% vs 18.6%,P=0.588)、胆源性感染(16.2% vs 11.7%，P=0.274)、泌尿生殖系统感染(14.8%vs 15.9%,P=0.801),肠道及腹膜感染(7.0%vs6.2%，P=0.776)、皮肤感染(3.5% vs 1.4%,P=0.428)、腹腔内脓肿(4.2% vs 0.7%，P=0.065)、手术切口感染(2.1% vs 0%，P=0.120)、骨关节感染(0% vs 0.7%，P=1.000)。

2.4病原菌的构成在287例BSI患者中，共分离出314株病原菌，其中24例为复数菌血流感染，33例(10.5%)为真菌感染。常见的病原体依次为：大肠埃希菌(ECO)(19.4%)、凝固酶阴性的葡萄球菌(CNS)(12.7%)、肺炎克雷伯菌(KPN)(8.3%)、肠球菌(8.0%)、金黄色葡萄球菌(SA)(8.6%)、铜绿假单胞菌(PAE)(6.7%)、鲍曼不动杆菌(6.1%)、光滑假丝酵母菌(C.glabrata)(6.1%)。见表1。

2.5不同年龄组病原菌构成在75岁以上老年患者中凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌检出率较高，而60～74岁BSI患者中以大肠埃希菌感染为主。此次检出菌株中耐药比例较高，70.8%的金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林菌株；凝固酶阴性葡萄球菌中，87.5%为耐甲氧西林菌株；41.0%的大肠埃希菌及46.1%的肺炎克雷伯菌为产超广谱β-内酰胺酶菌株。共检出15株氨基苷类高水平耐药肠球菌，检出1株耐万古霉素肠球菌；未检出耐万古霉素的葡萄球菌。见表2。

2.6预后的危险因素分析住院期间共死亡66例患者(粗死亡率23.0%)，其中因血流感染死亡患者为47例，归因病死率为16.4%。19例于血流感染治愈后死于其他情况，包括心力衰竭、消化道出血、脑血管疾病、呼吸衰竭等。

表1血流感染主要病原菌的构成(n)

病原菌2009年2010年2011年合计〔n(%)〕凝固酶阴性的葡萄球菌11141540(12.7)金黄色葡萄球菌97824(8.6)肠球菌106925(8.0)大肠埃希菌22201961(19.4)肺炎克雷伯菌781126(8.3)铜绿假单胞菌84921(6.7)光滑念珠菌37919(6.1)

表2不同年龄组的病原菌分布(n)

60～74岁≥75岁总数〔n(%)〕革兰阳性细菌112(35.7) 凝固酶阴性葡萄球菌 耐甲氧西林122335(11.1) 非耐甲氧西林145(1.6) 金黄色葡萄球菌 耐甲氧西林11617(5.4) 非耐甲氧西林347(2.2) 肠球菌42125(8.0) 溶血性链球菌224(1.3) 其他革兰阳性细菌1)71219(6.0)革兰阴性细菌169(53.8) 大肠埃希菌402161(19.4) 肺炎克雷伯菌131326(8.3) 铜绿假单胞菌91221(6.7) 鲍曼不动杆菌81119(6.1) 嗜麦芽窄食单胞菌325(1.6) 其他革兰阴性细菌2)251237(11.8)真菌33(10.5) 白色念珠菌268(2.5) 光滑念珠菌71219(6.1) 其他真菌3)336(1.9)合计150164314(100)

1)检菌，如：牛链球菌、草绿色链球菌、李斯特菌等；2)检出其他革兰阴性细菌，如：阴沟肠杆菌、中间肠杆菌等；3)检出其他真菌，如：热带念珠菌、近平滑念珠菌等

75岁以上患者相比60～74岁患者病死率明显提高(OR3.040，95%CI1.528～6.046，P=0.002)；性别及感染获得方式对病死率没有显著影响。合并心血管疾病、脑血管疾病是增加病死率的危险因素。呼吸道来源的血流感染是病死率增高危险因素之一；导管、泌尿生殖系统及胆源性、不明原因的感染途径对病死率影响没有统计学意义。根据连续型变量的ROC曲线，获得实验室指标连续型变量的最佳临界值。白蛋白的临界值为33 g/L，白蛋白< 33 g/L相比于≥ 33 g/L病死率明显增高；前白蛋白< 154 mg/dl是病死率增高的危险因素之一；血肌酐水平 ≥ 90 μmol/L也是预后不良的指征。单因素分析提示，合理的抗生素治疗对病死率降低有明确的统计学意义。见表3。将上述因素纳入多因素非条件Logistic回归分析中，结果提示：年龄≥75岁、血肌酐≥90 μmol/L、白蛋白< 33 g/L是老年患者血流感染院内病死的独立危险因素，而合理的抗生素治疗为预后的保护性因素。见表4。

表3老年BSI患者预后的单因素分析〔n(%)〕

生存(n=240)死亡(n=47)OR(95%CI)P值生存(n=240)死亡(n=47)OR(95%CI)P值性别 男149(62.1)32(68.1)1.303(0.669～2.537)0.436基础疾病 心血管疾病63(26.3)24(51.1)2.882(1.519～5.468)0.001 女91(37.9)15(31.9)1.0(对照组) 脑血管疾病40(16.7)16(34.0)2.542(1.272～5.081)0.008年龄组 60～74岁129(53.8)13(27.7)1.0(对照组) 慢性肺疾病44(18.3)13(27.7)1.677(0.818～3.439)0.158 ≥75岁111(46.2)34(72.3)3.040(1.528～6.046)0.002 糖尿病58(24.2)13(27.7)1.180(0.583～2.387)0.645获得方式 医院获得189(78.8)41(87.2)1.808(0.726～4.498) 肾脏病37(15.4)7(14.9)0.946(0.394～2.272)0.901 社区获得51(21.2)6(12.8)1.0(对照组)0.203 恶性肿瘤65(27.1)15(31.9)1.240(0.631～2.240)0.533感染途径 导管相关39(16.3)11(23.4)1.612(0.754～3.444)0.218实验室指标 白蛋白<33g/L135(56.3)41(87.2)9.801(2.314～41.512)0.002 泌尿生殖系统40(16.7)4(8.5)0.550(0.191～1.583)0.268 前白蛋白<154mg/dl141(58.8)38(80.9)2.755(1.272～5.966)0.010 呼吸系统45(18.8)15(31.9)2.031(1.015～4.065)0.045血肌酐 ≥90μmol/L102(42.5)30(63.8)2.370(1.240～4.531)0.009 胆源性38(15.8)2(4.3)0.236(0.055～1.015)0.052 合理抗生素治疗188(78.3)22(46.8)0.243(0.127～0.466)0.000 不明原因44(18.3)6(12.8)0.658(0.263～1.648)0.372

表4老年BSI患者预后的多因素分析

因素回归系数(β)标准误(SE)Waldχ2值P值OR值95%CI年龄≥75岁1.1480.3819.0840.0033.1511.494～6.648血肌酐≥90μmol/L0.8940.3685.8970.0152.4441.188～5.029白蛋白<33g/L1.7240.51511.2310.0015.6092.046～15.376合理抗生素治疗-1.2290.36311.4380.0010.2930.144～0.597

3讨论

BSI包括菌血症及败血症，是指血流中病原菌引起的全身性炎症反应，不仅病死率高，而且延长了患者住院时间、增加费用，给临床带来的影响越来越受到关注。美国国家卫生统计中心(NCHS)数据显示，2007年有34 828人次因败血症死亡，最常见死亡原因中排名第10〔12〕，2008年败血症患者的住院费用共花费146亿美金，治疗费用(根据通货膨胀调整后的)平均每年增加了11.9%〔13〕。而住院患者中败血症的发病率，≥65岁老年患者为<65岁的患者的12.8倍〔13〕。

老年患者是BSI的主要易感人群，近年来，一些国外的文献对老年患者感染性疾病的特点进行过分析〔14～18〕，但BSI因人群、地域、年代不同，病原菌分布及预后特点等也有所区别。国内仅有少数研究描述了老年患者BSI的病原菌分布及相关因素〔19,20〕，尚较缺乏老年患者BSI的预后分析。本研究利用单中心样本，对老年BSI患者的病原菌及临床特点进行描述，对其病死率的危险因素进行多因素分析。

本组资料表明，老年患者BSI最常见的感染来源为呼吸系统感染，这与国内同期研究一致〔21〕。和成年人BSI主要以泌尿系及导管相关来源为主不同〔22〕。呼吸道是老年患者感染性疾病的主要部位〔18,23〕。老年患者慢性肺疾病患病率较高，长期卧床、排痰能力下降及呼吸机等辅助措施的应用，均增加了感染机会。

ECO及CNS依然是构成BSI患者最主要的病原菌，这与国内外文献〔24～26〕的报道一致。值得注意的是，CNS总体呈上升趋势，美国的流行病学重要病原体监测和控制(SCOPE)〔27～29〕，我国卫生部全国细菌耐药性监测网(Mohnarin)〔30〕等机构监测到的趋势相符。早在1989年，Haug 等〔31〕就发现上世纪80年代末的BSI中肠杆菌科细菌较70年代有所下降(38% vs 48%)，而凝固酶阴性葡萄球菌比例上升(6.5% vs 16.9%)。这种病原学构成的改变趋势与静脉导管、起搏器、血液透析等介入操作的广泛应用相关。因该菌可以产生大量的细胞间质多糖黏附素与细胞外黏液样物质，通过不同途径吸附在导管表面，常引起导管相关的BSI；作为人体表面正常寄生的菌株，在免疫低下人群易引起条件致病〔32〕。

本研究对病死率多因素分析表明，75岁以上的BSI患者较60～74岁老年患者病死率明显增高，病死风险约为后者3倍。先后有多个研究证实了高龄是BSI病死率增高的独立危险因素〔33，34〕，高龄老年患者营养状态及免疫功能受损，且临床表现往往不典型，发热及白细胞升高等较少〔2〕，给诊断及治疗均带来了困难。

同本研究一致，多个研究〔11,24,35〕均证实低白蛋白血症是BSI预后的独立危险因素。白蛋白由肝脏合成，在血浆蛋白质中含量最高，是反映机体营养状态和储备能力的重要指标。低白蛋白增加老年BSI患者病死风险与以下因素相关：①严重感染导致白蛋白减低，内毒素及其激活的细胞因子抑制白蛋白的合成〔36〕，TNF等介质引起毛细血管渗透性增高、白蛋白向血管外渗漏增多〔37〕，白蛋白被自由基氧化、分解代谢增加。白蛋白水平是反应感染严重程度的指征之一。②白蛋白与游离药物结合，承担药物储备和转运功能。白蛋白水平降低，游离药物浓度增加，加重了药物毒性反应〔38〕。③低白蛋白情况下，血浆胶体渗透压下降，出现血容量下降，影响了血流动力学稳定，进一步加重了病死风险。

血肌酐增高作为肾功能恶化的指征，同样是不良预后的独立危险因素。值得注意的是，根据ROC曲线，血肌酐的临界值为90 μmol/L，仍处于实验室的正常范围内，分析可能的原因为：血肌酐实验室的正常值由健康成年人数据界定，而老年人肌肉含量随增龄降低，肌肉产生的内生肌酐绝对数量不足，老年人血肌酐的正常值范围应较成年人偏低〔39〕。肾功能差的老年患者往往需要腹膜透析、血流透析等肾脏替代治疗，增加了BSI的发生率；接受血液透析的患者BSI病死率较其他人群更高〔40〕。同时，血肌酐增高也限制了多种抗生素的应用，降低了抗感染的疗效。本研究表明，合理抗生素治疗对BSI的预后起保护性作用，这在其他研究中也先后被证实〔41～44〕。因经验性抗生素治疗开始于病原学结果回报之前，所以对BSI的预判和病原菌的估计非常重要。真菌感染、曾大量应用广谱抗生素、复数菌感染都增加了不恰当抗生素治疗的概率〔3〕。尤其在老年患者中，临床表现和炎症指标相对不特异，更增加了延误和错用抗感染治疗的机会。本研究存在一定局限性：①研究均利用回顾性资料进行分析，易导致信息偏倚；②本研究没有将中心静脉置管、气管插管/切开等侵入性操作纳入研究对象，因上述操作与感染来源相关性较大，不宜进入同一模型分析；此次仅对基础疾病、感染来源、实验室指标等与预后的关系进行了研究；③研究仅纳入2009-2011年三年的数据，不足以准确反映病原菌的长期变化趋势。

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〔2014-05-11修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)

通讯作者：刘新民(1959-)，男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事老年病学呼吸及重症医学研究。

中图分类号〔〕R515.3〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)23-6878-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.108