CT引导下125I粒子植入联合替吉奥治疗中晚期胰腺癌的临床应用

郝伟远　俞炎平　王小红　邵国良

[摘要] 目的 探讨125I粒子植入联合替吉奥治疗中晚期胰腺癌的临床疗效。 方法 回顾性分析2010年10月～2012年10月15例中晚期胰腺癌患者，所有患者行CT引导下植入125I放射性粒子治疗，术后行替吉奥方案化疗。观察患者肿瘤治疗效果、生存质量、疼痛缓解情况及生存率的改善情况。 结果 15例患者总植入放射性粒子374粒，平均24.93粒（16～43粒），平均剂量为（88.71±27.39）Gy，表面活度0.6 mCi。2个月后CT复查，达到完全缓解1例，部分缓解6例，疾病稳定4例，进展恶化4例。肿瘤治疗总有效率为46.67%。平均术后3-4天疼痛开始缓解，有效率为80%，治疗后疼痛较治疗前明显缓解。所有病例中位生存时间为11个月（95%CI：5.74-16.26）。6个月累计生存率为80.0%，1年累计生存率为40.0%，2年生存率为13.3%。随访中1例出现严重消化道出血，余患者无胰腺炎、胃肠道出血、放射性肠炎等严重并发症发生。 结论 125I粒子植入联合替吉奥对于中晚期胰腺癌近期治疗效果较好，其止痛效果明确，是一种安全微创治疗中晚期胰腺癌的方法。

[关键词] 胰腺癌；125I粒子；近距离放射治疗；替吉奥

[中图分类号] R735.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）35-0066-04

[Abstract] Objective To study the clinical curative effect of CT-guided radioactive 125I implanted combined with TS-1 for the treatment of middle-late pancreatic cancer. Methods A retrospective analysis was conducted on the results of 15 patients with advanced pancreatic carcinoma from October 2010 to October 2012，CT-guided 125I seed interstitial implantation was carried out，then all patients were received TS-1 treatment. The cancer treatment effect，quality of life，pain relief and survival rate improvement were evaluated. Results 15 patients were implanted 374 particles， an average of 24.93（16-43）. The average dose was （88.71±27.39）Gy， surface activity 0.6 mCi. Follow-up CT as a result two months after implantation，complete reminssion（CR） was obtained in 1 case，partial remission（PR） was obtained in 6 cases，no change（NC） was obtained in 4 cases， progressive deterioration（PD） was obtained in 4 cases. The overall effective rate（CR+PR） was 46.67%. A median survival time of patients was 11 months. 6 months cumulative survival rate is 80.0%， 12 months cumulative survival rate is 40.0%，24 months cumulative survival rate is 13.3%. 1 case experienced serious gastrointestinal bleeding，the other of patierts have no serious complications（such as pancreatitis，intestinal hemorrhage，radiation colitis，etc） occur during the operation of all the patients. Conclusion CT-guided radioactive 125I implanted combined with TS-1 has quite satisfactory short-term efficacy，and recent analgesic effect is also obviously，which is a safe and effective method of middle-late minimally invasive treatment of pancreatic cancer.

[Key words] Pancreatic cancer； Iodine-125； Brachytherapy； TS-1

胰腺癌在中国是十大恶性肿瘤之一，发病率排在恶性肿瘤第7位，死亡率排在恶性肿瘤的第6位[1]，胰腺癌发生率有上升趋势。由于胰腺癌病征隐匿，多数患者就诊时已经是肿瘤中晚期，失去肿瘤切除机会，且发病迅速，是目前最难治恶性肿瘤之一。中晚期胰腺癌治疗以加强病灶局部控制和改善患者生存质量为主，目前主要的治疗手段是综合治疗，即放疗与化疗相结合，其疗效优于单纯放疗[2]或化疗[3]。本文回顾性分析我院采用CT引导下125I粒子植入联合替吉奥治疗中晚期胰腺癌，对其临床疗效进行分析和总结，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料来源

1.1.1 一般资料 收集我院2010年10月～2012年10月间CT引导下125I粒子植入联合化疗治疗中晚期胰腺癌共15例，男9例，女6例，年龄46～82岁，中位年龄61.20岁。14例患者为病理学确诊，1例CT引导下穿刺，报告为未见明显肿瘤细胞，但影像明确诊断为胰腺癌伴肝内多发转移及腹膜后多发淋巴结转移，糖类CA19-9为>12000 U/mL[参考值为（0～37）U/mL]，临床诊断为Ⅳ期肿瘤患，没有进一步做穿刺活检。胰腺肿瘤部位：头部2例，体部9例，尾部4例。临床表现有腰背部疼痛、腹痛、体重下降等症状。所有患者均伴有不同程度上腹部和（或）腰背部疼痛。1例患者治疗前伴有梗阻性黄疸，行经皮胆道外引流管置入后胆红素降至正常水平。肿瘤分期：Ⅱ期胰腺癌2例，Ⅲ期7例，Ⅳ期6例。

1.1.2 设备及器械 CT扫描装置为GE（美国通用电气公司） HispeedCT/i，GE Brightspeed。放射性粒子植入针为脊柱针，日本日医公司，18G，长100～150 mm。放射性粒子植入计划治疗系统（TPS）由上海复旦大学放射卫生研究所研制。放射性粒子及植入枪由宁波君安制药有限公司提供。单个粒子的放射性活度为0.55～0.65 mCi，放射剂量率为（0.05～0.10）Gy/h，半衰期为59.6 d，有效半径为1.72 cm。

1.2 方法

1.2.1 放射性粒子植入方案 粒子植入前准备：粒子植入前1～2周内行CT扫描，把CT图像输入TPS（治疗计划系统），由放射肿瘤医师和介入科医师或外科医师确定肿瘤靶区（GTV）然后在肿瘤靶区边区外加0.5～1.0 cm做计划靶区（PTV），常规使用放射源为125I，设定肿瘤周边剂量为120～140 Gy。在植入后1周内进行植入后剂量评估，D90为60～140 Gy，即90%体积内的剂量应达到60～140 Gy。如果小于参考剂量则要仔细分析植入后评估图像，再考虑下一步是否要进行补植粒子（图1a～d）。

粒子植入术前1～3 d做好血常规、凝血功能及上腹部增强CT检查。手术前一天下午服用泻药，做好肠道清洁，晚餐进食流质，患者做屏气训练，根据CT扫描数据及TPS计划计算所需粒子数目及穿刺路径。

1.2.2 CT引导下粒子植入方法 患者一般选用仰卧位（前径路及侧径路进针者）或俯卧（后径路进针者），侧径路进针者也可选用侧卧位、左前、右前斜位，经CT扫描后确定进针点、进针角度及深度，并做好标记，常规消毒、铺巾、局麻（2%利多卡因10 mL充分局部麻醉），令患者屏气，然后在CT导引下依次将植入针插入病变部位，回抽无血液及再次CT扫描证明针尖在肿瘤合适位置，拔出针芯，按 TPS 计划及实时 CT 图像将放射性125I粒子植入至病灶内。每个粒子之间均间隔10～15 mm。植入完毕后，做CT扫描，包括CT定位相及层厚5 mm横断层扫描，根据CT图像数据再做剂量验证。如果验证后出现明显靶区“冷点”，1个月内再进行补植。术后常规卧床、禁食8 h，密切关注感染、出血、疼痛等情况发生，必要时给予抗生素及止血等药物治疗。

1.2.3 化疗方案 粒子植入后3 d开始口服替吉奥（大鹏药品工业株式会社，商品名：爱斯万；80 mg/（m2·d），每天2次，D1～14，每3周重复），至少用药2个周期。如患者出现病情恶化、不能耐受的毒副反应，即刻停止化疗。

1.3 观察指标

1.3.1 客观肿瘤疗效 主要观察胰腺病灶局部控制率，按实体瘤疗效评价RECIST标准判定，目标病灶的评价完全缓解（CR）；部分缓解（PR）；病变进展（PD）；病变稳定（SD）。所有患者治疗后两个月后CT复查按此标准评判。临床获益疗效：VAS 评分：0～10 级线性视觉模拟评分法。

1.3.2 疼痛程度分级 采用 VAS 数字分级法（0～10 级线性视觉模拟评分法）：0 级无疼痛，Ⅰ级（1～3）轻度疼痛，Ⅱ级（4～6）中级疼痛，Ⅲ级（7～10）重度疼痛。

1.3.3 毒副性反应评价 根据WHO分级标准进行评价。

1.4 统计学方法

采用SPSS16.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后疼痛评分比较采用配对t检验，生存分析采用Kaplan-Meier方法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 15例患者行CT引导下经皮胰腺穿刺植入125I粒子术

穿刺径路采用前径路11例、侧径路3例，前后二径路1例。粒子植入治疗均使用直径18G针穿刺。总植入粒子数为374粒，平均24.93粒（16～43粒）。从植入后剂量验证结果分析，15例D90为80～130Gy，中位D90为100Gy，平均剂量为（88.71±27.39）Gy。

2.2 肿瘤缓解情况

术后2个月的随访率达到100%，术后2个月达到完全缓解1例，部分缓解6例，疾病稳定4例，进展恶化4例。肿瘤治疗总有效率为46.67%。

2.3 疼痛缓解情况

术后随访2个月，平均术后3～4 d疼痛开始缓解，有效率为80%（12/15）（见表1）。治疗前VAS 评分（5.6±1.9）分，治疗后VAS评分（3.1±1.1）分，差异有统计学意义（t=4.88，P=0.00<0.05）。

2.4 生存率分析

所有病例中位生存时间为11个月（95%CI：5.74～16.26）。6个月累计生存率为80.0%（12/15），1年累计生存率为40.0%（6/15），2年生存率为13.3%（2/15）。

2.5 125I粒子植入并发症

15例患者行CT引导下行经皮胰腺穿刺植入125I粒子，使用18G植入针，共穿刺65针次，腹腔出血共4例，其中3例为肠间隙少量出血（量约<5 mL），患者无任何不适症状，也无特殊处理。另1例在行CT引导下经皮胰腺穿刺植入125I粒子20粒（粒子表面活度为0.6 mci，处方剂量为140Gy）后第3天出现上消化道大出血，后经手术止血，术中发现胰腺肿瘤侵犯胃后壁，形成肿瘤性溃疡，分析认为，肿瘤性溃疡出血是出血的主要原因，放射性毒副作用及穿刺植入是出血次要原因。患者经抢救后脱离危险，但因治疗中出现肝转移、重度贫血及恶液质，治疗5个月后死亡。

3 讨论

早期发现、早期诊断、早期手术治疗是胰腺癌最理想的诊治原则。胰腺癌早期发现十分困难，其原因是胰腺部位隐匿，病症出现较为迟后，确诊时约有50%患者发生转移，中位生存期不足6个月，30%患者为局部进展期，其中位生存期仅6～9个月[4]。目前对于大多数不能切除的局部晚期胰腺癌，治疗方法主要有外放疗、化疗或两者相结合[5]，但治疗效果欠佳，.因此探索一种新的治疗方法具有非常重要的临床意义。

20世纪初期，人们就开始利用226Ra针、198Au、192Ir和222Rn等放射性粒子植入内放射治疗肿瘤，但是这些放射性核素能量高，半衰期过长或过短，辐射防护困难，因此应用受到限制。近年来，放射性125I粒子已成为治疗恶性肿瘤重要放射性粒子之一，其半衰期为59.6 d，平均能量为30KeV，穿透距离1.7 cm，常用活动度平均为0.65mCi，提供约200 d持续照射，有效覆盖肿瘤及亚肿瘤靶区，肿瘤靶区累积剂量可达160Gy[6]，使肿瘤组织遭受最大程度的杀伤，而周围正常组织不损伤或仅有微小损伤。借助125I粒子植入方便、简单、操作时间短、创伤小等优点，其已广泛应用于胰腺癌的治疗中。国内外文献中对125I粒子治疗胰腺癌的报道较多，治疗效果比较令人满意，朱永强等[7]对14例无法手术切除的胰腺癌患者行125I粒子植入治疗，术后2个月复查总有效率64.3%，中位生存期10个月。张福君等[8]报道26例经CT导向下125I粒子植入治疗的胰腺癌患者，2个月后CT复查，总有效率57.7%，全组中位生存时间11个月，可以说明125I粒子植入治疗胰腺癌效果是明确的。

化疗是治疗中晚期胰腺癌的重要手段，替吉奥是一种抗胰腺癌新药，给药方式为口服，且具有胃肠道反应小的优点，不会发生静脉化疗药物引起的并发症，如血管刺激、需深静脉置管引发血栓等，因此其很适宜于年老体弱或不适合静脉化疗的患者。邰云燕[9]等研究结果显示三维适形放疗同步替吉奥对比单纯放疗治疗局部晚期胰腺癌，联合组和单纯放疗组1年、2年生存率分别为50%、21.88%和25.81%、12.9%，中位生存期为13个月和8个月，结果显示放化疗联合治疗可提高治疗效果。丁昂等[10]报道对比放射性125I粒子与 GEM 联合放射性125I 粒子治疗局部中晚期胰腺癌患者，两组总有效率分别为37.6%、44.5%，研究结果表明联合治疗对局部中晚期胰腺癌患者的治疗效果更好，肿瘤局部控制率更高。Wang 等[11]报道10例无法切除胰腺癌患者行放射性125I粒子植入术，术后联合吉西他滨和 5-Fu 化疗，中位生存时间10.3 个月，总有效率 61.3%。而目前125I粒子植入联合替吉奥治疗中晚期胰腺癌的相关文献报道较少，本研究中，总有效率达46.67%，中位生存时间11个月，与文献基本一致。因此，可以认为125I粒子植入联合替吉奥治疗中晚期胰腺癌具有较高的肿瘤局部控制率，生存期获得改善。另外，联合治疗后80%患者疼痛有效缓解，癌痛的控制有利于患者生活质量恢复。作者对比王俊杰等[12]报道125I粒子植入术后治疗胰腺癌疼痛的缓解率为85%，许尔夫[13]报道粒子植入后疼痛缓解率达91%，其整体结果相似，数据间差异的原因主要考虑为患者选择类型不同所致。

CT引导下经皮胰腺粒子植入常见的并发症有出血、疼痛、胃肠道穿孔、急性胰腺炎和胰瘘等。出血是最常见、也是操作者最担心的并发症。本组中病例无严重术后并发症发生，无死亡，根据我们经验，原则上采用细针穿刺，避开大血管及主胰管，认为是简单、微创的安全可行的首先方法，如遇难以避开大血管等有安全隐患因素，则采用外科手术行术中植入。另外如穿刺通道中无法避免空腔脏器，除考虑选择经肝脏途径，依次可选择经胃、经小肠途径，原则上不选择经结肠途径，因为穿刺结肠引起腹膜炎风险相对较高。

然而，目前放射性125I 粒子植入治疗中晚期胰腺癌尚需进一步探索：①由于胰腺周边存在不同的脏器，在肿瘤内植入活度不同的放射性粒子，是否可达到不仅放射剂量最佳分布，又能减少正常组织受到过度损伤的双重效果；②因操作过程中尚需避开血管、胆管及胰管，无法按照 TPS系统要求准确的进行粒子植入，出现肿瘤内部的放射“冷区”。

综上，CT 引导下放射性125I 粒子植入联合替吉奥治疗中晚期胰腺癌在肿瘤治疗方面近期疗效确切，临床症状改善明显，并且还具有并发症少的优点，是一种安全有效微创治疗中晚期胰腺癌的方法。

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（收稿日期：2015-08-24）