糖尿病性黄斑水肿的发病机制研究概况

余丰 赵新 相波 路雪婧



·综述·

糖尿病性黄斑水肿的发病机制研究概况

余丰 赵新 相波 路雪婧

糖尿病性黄斑水肿(DME)是糖尿病视网膜病变中严重影响和损害视力的一类疾病。它是由多种因素引起的一个复杂的病理过程,其形成机制目前尚未完全清楚,认为与血-视网膜的屏障受损及各种因子有关。对糖尿病性黄斑水肿的探讨将为其临床治疗提供思路。

糖尿病性黄斑水肿; 发病机制; 综述

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最为常见也是最为严重的并发症之一,现已成为国内外致盲的重要原因。随着物质生活水平的提高和认知水平的不断上升,视力健康问题得到越来越多地关注。糖尿病性黄斑水肿(DME)是糖尿病常见眼部并发症,其严重损害视力。Klein等人[1]通过大规模人群的wistonsin糖尿病视网膜病变流行病研究发现,黄斑水肿的发生受到糖尿病病程的影响。除了增生性视网膜病变外,DME已成为糖尿病视网膜病变威胁视力的首要因素[2]。对于DME的发病机制,目前大多数学者[3]认为与血-视网膜屏障和色素上皮屏障的破坏以及与血管渗漏因子的表达等因素有关。DME的严重视力损害受到人们的普遍关注,本文就DME的发病机制研究现状展开综述。

根据《临床糖尿病性黄斑水肿病变严重程度分级标准》[4]的定义,黄斑水肿定义为:①距黄斑中心凹500mm范围内的视网膜增厚。②距黄斑中心凹500mm范围内伴视网膜增厚的硬性渗出。③距黄斑中心凹在1视盘直径(PD)内超过1PD视盘面积的视网膜增厚。而根据黄斑水肿和硬性渗出距黄斑中心凹的距离位置又可分成轻、中、重度黄斑水肿[5].。黄斑水肿的主要临床表现为视力减退或视物变形,可有相对或绝对的中心暗点。根据眼底荧光素血管造影渗漏的不同,DME可分型为局限性水肿或弥漫性水肿。

视网膜神经感觉层的外层无血管部分由外丛状层、外颗粒层、外界膜及视锥视杆细胞层组成。而在视网膜黄斑区部分,内层神经感觉层只有内界膜与外丛状层相接而没有其他中间层次。外丛状层作为视网膜主要间质层,在视网膜血管发生渗漏表现视网膜出血或水肿时,液体和渗出物主要集中于该层结构上[6]。当中心凹倾斜的外丛状层发生水肿时,表现为黄斑区星芒状的囊样水肿,故一旦发生黄斑部水肿将影响光感受器的视觉功能而导致视力下降或视物变形。

1 发病机制

DME的发病机制尚未完全阐明,目前认为在高糖环境下血-视网膜屏障和(或)视网膜色素上皮屏障受损,导致毛细血管通透性发生改变,进而毛细血管发生水和蛋白质的渗出并聚于视网膜外丛状层与内核层间,从而发生黄斑水肿。在此过程中多种因子也参与其中,如VEGF、白细胞介素-6和其他细胞活性因子等[7]。

1.1 血-视网膜屏障破坏

血-视网膜屏障可分成视网膜毛细血管内皮细胞间闭合小带及壁周细胞形成的视网膜内屏障和视网膜色素上皮及其间的闭合小带构成的外屏障。血-视网膜屏障的完整性使其功能正常发挥并保证了视网膜的正常生理机能。任何原因导致的血管内皮细胞、周细胞及色素上皮细胞的损伤及其间连接的损伤都会造成视网膜屏障功能的破坏,血浆等成分进入视网膜组织细胞间发生水肿。血-视网膜屏障破坏很可能是由于微血管内皮细胞突起之间的紧密连接(闭锁小带)开放[8]。在视网膜模型动物中发现紧密连接蛋白的表达和分布减少[9]。内皮细胞窗孔异常可能也是导致血-视网膜屏障破坏。正常情况下脉络膜毛细血管内皮细胞较薄,通常有窗孔,而视网膜毛细血管内皮细胞较厚没有窗孔,但有研究表明在血-视网膜屏障破坏时,视网膜毛细血管内皮细胞可观察到窗孔[10]。视网膜毛细血管管壁由内皮细胞、周细胞及基膜构成,有学者认为周细胞有机械性支持和收缩血管的功能[11]。高血糖下糖基化产物大量堆积于内皮细胞和基底膜,可激活白细胞并产生自由基和蛋白酶可损伤周细胞和内皮细胞,进而导致血-视网膜结构的破坏[12]。Liw等[13]通过研究也证实DR患者存在内皮细胞和周细胞的大量凋亡。

1.2 血管渗漏因子的表达

血管内皮细胞生长因子(VEGF)具有显著促进血管内皮细胞增殖和导致血管渗漏的作用。其首先作为一种增加血管通透性的分子被发现,在DME的发生进程中具有重要作用[14],被认为是导致血-视网膜屏障破坏的主要因素。VEGF的促血管渗漏机制认为是破坏细胞间的紧密连接所致。一些蛋白与紧密连接的形成和功能有密切的关系。其中关于Zo-1和紧密连接蛋白进行了大量实验研究。Gardner等[15]报道组胺可抑制培养视网膜微血管内皮细胞表达Zo-1,而其效果依赖于组胺的用量。有研究[16]表明抗组胺药能减轻糖尿病患者或糖尿病大鼠玻璃体中的荧光素渗漏。又有研究[17]表明星状胶质细胞培养过的基质可使Zo-1表达增加,而在高糖环境下可抑制其表达。Antonctt:DA等[18]研究发现糖尿病视网膜病变时,VEGF能改变血管内皮细胞紧密连,接蛋白occludin和Zo-1的分布并使其结构发生改变,导致血-视网膜破坏,从而增加血管的通透性。

1.3 炎症机制

糖尿病视网膜病变在传统意义上说并不是炎症疾病,但越来越多的证据[19]表明DR病变具有炎症性疾病的特征。这些特征并不是经典的“红、肿、热、痛”,在糖尿病患者及动物模型中视网膜也没有表现出大量的炎症细胞浸润,而是表现为白细胞激活的增加,表现为炎症细胞因子和黏附因子的增加,进而增强白细胞对视网膜毛细血管的黏附力。细胞间黏附因子(ICAM-1)是介导白细胞和毛细血管相互黏附的主要黏附因子,正常的黏附有助于白细胞的渗漏而发挥炎症保护反应。而异常的白细胞黏附将引起周细胞和血管内皮细胞的凋亡,同时破坏血管壁的完整性,引起毛细血管的通透性升高[20]。另一方面,在高糖环境下,白细胞介素-6和TNF的表达也增强,体外研究发现IL-6能通过重新排列内皮细胞的分布,进而改变细胞形态而增强其通透性。同时TNF能够激活白细胞表面的ICAM-1的表达,诱导白细胞与内皮细胞间的黏附,造成细胞损伤,血-视网膜屏障的破坏[21]。同时还发现TNF与VEGF之间呈正相关,能刺激彼此分泌,加重炎症反应和毛细血管的渗透,而形成黄斑水肿[22]。

1.4 血液动力学作用

基底膜增厚是糖尿病被人熟知的一个病变。糖尿病导致的毛细血管增厚,导致毛细血管的阻塞进而组织缺氧。Stefansson等[23]应用starling理论解释了DME形成的原因,认为糖尿病患者因视网膜缺氧,血管发生调节性扩张,动脉扩张使血压下降引起静脉和毛细血管静水压增加,导致血液成分渗出。另外在糖尿病病变中,视网膜血管周细胞及内皮细胞发生凋亡,导致毛细血管的收缩和舒张功能受到影响进而影响毛细血管血压的稳定,使视网膜细胞外液异常积聚导致黄斑水肿。

2 结语

DME是糖尿病引起的黄斑中心凹范围内的细胞外夜的积聚所致的视网膜增厚或硬性渗出。作为DR的并发症之一,其对患者视力的损伤有极大的影响。导致DME的机制尚未完全清楚,目前认为是由多种因素引起的一个复杂的病理过程。对形成DME的机制进行深入探讨,有助于将来为DME的临床诊治提供新思路。

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The pathogenesis of diabetic macular edema

YUFeng,ZHAOXin,XIANGBo,LUXue-jing

(ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu,Sichuan,610075)

Diabetic macular edema(DME)is the main problem which threating vision seriously in diabetic retinopathy.It is caused by many factors,its mechanism has not yet fully cleared.Study on diabetic macular edema will provide possible ways for the clinical treatment.

Diabetic macular edema; Pathogenesis; Summarize

610075,四川成都,成都中医药大学

路雪婧,E-mail:xg1214@126.com

10.3969/j.issn.1674-9006.2016.03.014

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