Hs-CRP在脓毒症诊断及病情监测中的应用进展

马国成(MA Guo-cheng),贾金虎(JIA Jin-hu)

(1兰州军区兰州总医院,甘肃 兰州 730050; 2 酒泉市人民医院,甘肃 酒泉 735000)



·综述·

Hs-CRP在脓毒症诊断及病情监测中的应用进展

马国成(MA Guo-cheng)1,贾金虎(JIA Jin-hu)2

(1兰州军区兰州总医院,甘肃 兰州 730050; 2 酒泉市人民医院,甘肃 酒泉 735000)

超敏C反应蛋白； Hs-CRP; 生物学特性; 脓毒症; 新进展

脓毒症(sepsis)是危急重症患者常见的死亡原因之一，病情危重，发展迅速，死亡率较高，在临床诊疗过程中缺乏强有力的检测指标，使得脓毒症的阶段性诊疗颇为棘手，而炎性标记物是贯穿脓毒症发生发展过程中最活跃的炎性因子。在脓毒症的不同阶段，多种炎性标记物呈阶段性分泌的特点，在某一阶段能够反映脓毒症患者的病情及预后。本文通过综述炎性标记物超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)在脓毒症诊疗过程中的应用，为脓毒症更合理的治疗提供新思路与策略。脓毒症是(sepsis)由细菌、病毒、真菌等多种病原体感染机体后引起的全身严重炎症反应综合征的简称[1]。脓毒症发病机制复杂，既往针对抗炎与抑炎的单一治疗并不能降低脓毒症患者病死率[2]，抗菌药物的应用虽可降低脓毒症患者的死亡，但大部分脓毒症患者早期得不到及时有效的抗感染治疗[3]，而后期长时间的抗菌药物治疗又造成医疗资源的浪费。对脓毒症的病情发展缺乏有力的检测，因此，深入研究hs-CRP在脓毒症诊断、治疗及病情预后中的表达，有助于为脓毒症早期合理治疗及阶段性抗菌药物合理应用提供参考。

1 hs-CRP的生物学特性

CRP是由肝脏合成的急性炎症非特异性标记物，hs-CRP与CRP并不是两种蛋白，只是从灵敏度上加以区别，hs-CRP是采用超敏技术检测低浓度CRP，其最低检测浓度为0.01 mg/L[4]，是区分低水平炎症反应的灵敏指标，半衰期为19 h。hs-CRP最早于1930年发现于患者感染的肺炎链球菌的细胞壁中，能够与C-多糖发生沉淀反应，是一种具有很强的耐热性及抗蛋白酶降解作用的环状五聚体蛋白[5]。hs-CRP以糖蛋白形式存在于血液中，能够结合多种病原微生物及真菌的多醣体，在体内钙离子的作用下，形成卵磷脂及核酸复合体，此复合体能够增强白细胞及吞噬细胞的功能，并激活机体的补体系统，对感染病原体进行免疫调节及清除，进而表现为机体的炎症反应[6]。hs-CRP对体内免疫及机体自身保护起着非常重要的作用[7]，也是近年来心血管事件及急性炎症早期反应比较敏感的炎性标记物。在感染性疾病早期其升高先于普通CRP及白细胞(WBC)等炎性标记物升高之前，在体温升高之前以及细菌感染性疾病中均明显升高，在病毒感染性疾病中则无明显变化，因此，在细菌及病毒感染或真菌感染所致脓毒症的鉴别诊断中有重要意义[8]。hs-CRP在机体感染病原微生物后4～6 h内升高，36～50 h达到高峰，其含量可为正常值的100倍以上[9]。而普通CRP以五聚肽形式存在，在酸性或碱性环境中分解为单体，进而引起炎症反应，但CRP单体主要存在于细胞膜而非血清中，且浓度主要依赖于肝脏的生成量，故很难在炎症早期患者血清中检测到，传统CRP检测范围为3～200 mg/L，检测方法缺乏足够的灵敏性，故很难检测出血液中含量很低的CRP。近年来采用免疫投射比浊法、免疫发光法等超敏技术，使得CRP的检测浓度低限降至0.005～0.10 mg/L，使得感染早期或低水平炎症反应时能够检测到CRP，能够较早并及时的反映有无炎症反应及其程度。

2 hs-CRP在脓毒症发生发展过程中的表达机制

当病原微生物感染机体后，一方面通过机体发生抗原抗体反应，产生一系列促炎因子如白介素(IL)-6、IL-1及肿瘤坏死因子a(TNF-a)等，而这些促炎因子调节hs-CRP的分泌与诱导[10]，在炎症反应的发生发展过程中促炎因子逐级放大炎症反应，致使hs-CRP浓度呈动态性波动[11]；另一方面，病原微生物释放一系列内毒素与CRP结合或激活经典补体途径导致C3沉积在微生物表面，进而激活补体，诱导内皮细胞表达黏附因子、单核细胞合成组织因子和炎性细胞因子[12]。而补体的激活、促炎因子的分泌及抗炎反应的发生正是脓毒症发生的关键环节，在整个脓毒症病变过程中，hs-CRP通过多种途径表达炎症反应的轻重与程度。

3 hs-CRP在脓毒症诊断、病情监测及预后中的意义

3.1 hs-CRP在脓毒症诊断中的意义 脓毒症是感染性疾病的危急重症，从病原微生物感染机体到诱发全身严重炎症反应的每一阶段，炎性标记物伴随疾病发生发展的整个过程。在感染早期，IL-6、TNF-a等促炎因子大量产生[13]，机体通过抗原-抗体反应识别病原微生物后分泌相应的抑炎因子及多种炎性标记物，进而诱发代偿性抗炎反应综合征，形成促炎与抗炎的动态变化，随之机体出现炎症反应[2]。在整个炎症反应过程中，炎性标记物被认为是判断机体炎症反应严重程度的敏感指标[12]。hs-CRP是急性时相反应蛋白的重要组成部分，是炎症反应的重要标记物，在正常机体的血液中其浓度很低，常<3.5 mg/L，当机体感染时，特别是严重炎症反应时，hs-CRP浓度显著增高[14]。hs-CRP水平在脓毒症患者发病4 h后开始升高，其浓度随着感染程度的增高而升高，与脓毒症患者感染程度呈正相关，严重心脑血管疾病患者hs-CRP水平可轻度升高，但其浓度不受抗炎药物、糖皮质激素等因素的影响，非病原体感染或病毒、真菌感染时其浓度不发生明显变化，可较为真实的反映机体炎症反应的程度[9]。刘德贝等[15]研究提示新生儿出生24 h后hs-CRP水平低于10 mg/L，可以基本排除新生儿感染可能。姚敏[9]的研究提示，hs-CRP水平在单纯肺炎组较低，重症脓毒症组患者最高，与机体感染的严重程度呈正相关，联合降钙素原(PCT)浓度的检测可为脓毒症的诊断及严重程度作出较为准确的判断。

3.2 hs-CRP在脓毒症病情监测及预后中的意义 脓毒症的治疗离不开抗菌药物，而抗菌药物的治疗在感染性疾病特别是脓毒症早期治疗显得更为重要。早期合理的抗菌药物治疗可显著降低脓毒症患者的病死率，但病原微生物培养+药物敏感试验需要72 h以上的时间，已明显滞后于脓毒症早期评判抗菌药物治疗有无疗效的时间窗，许子彬等[4]研究表明，在肺炎伴脓毒症患者病情监测中，hs-CRP水平较传统炎性标记物(WBC、中性粒细胞比例)更能在早期及时反映炎症反应的剧烈程度，且与感染病灶的大小无关，而与炎症反应的严重程度有关。林诗杰等[16]的研究提示对于诊断肺炎合并严重脓毒症和脓毒症休克，hs-CRP敏感度优于PCT，而PCT的特异度优于hs-CRP，因此，联合两者对于严重脓毒症和脓毒症休克的早期诊断及治疗效果将会有帮助[17]。刘慧琳等[18]研究炎性标记物PCT、hs-CRP、WBC计数、乳酸等指标与脓毒症患者预后的关系，提示PCT、hs-CRP两者均与感染性疾病有密切关系，两者结合后可排除心血管急性事件对hs-CRP水平的影响，更能准确的预测感染的严重程度。由于hs-CRP水平检测价格便宜，操作简单且敏感性高，易于常规开展，因此在诊断感染性疾病及病情检测时可作为首要选择[19]。莫武桂等[20]研究表明hs-CRP水平在死亡组明显增高，存活组则逐渐恢复正常，结合血清清蛋白(PA)及胆碱酯酶(CHE)能较好的反映脓毒症患儿的预后，持续高水平预示患儿预后不良，病死率较高。Gendfel等[21]通过观察血清炎性标记物对脓毒症患者诊断的研究发现，PCT联合hs-CRP水平的检测对脓毒症诊断的敏感度和特异度分别提高至97.6%和82.9%。国内外研究[22-23]均证实，hs-CRP在早期预警感染方面存在一定价值。与血清磷浓度的联合检测对脓毒症诊断的灵敏度可达92%，准确性为86%[24]，PCT、hs-CRP、N末端脑钠肽前体(NT-pro-BNP)的联合检测在脓毒症患儿发热3 h内的敏感性可达98%，有效提高了脓毒症患儿早期脓毒症诊断的敏感性[25]。刘德贝等[15]研究表明已感染者且经积极治疗后好转的脓毒症患儿血液hs-CRP浓度显著降低，而感染治疗效果欠佳或无效的患儿其浓度仍较高，表明对细菌感染患儿进行抗菌药物治疗时，动态检测hs-CRP水平是评判抗感染治疗是否有效的措施之一。因此，在排除组织损伤、严重心脑血管疾病等非感染性因素后，hs-CRP可作为脓毒症病情演变过程中较为敏感的炎性标记物之一，能够在一定程度上反映细菌感染及炎症反应的严重程度，对指导脓毒症病程中抗菌药物的合理应用有一定参考价值。

4 结语

脓毒症的发生发展是一个极其复杂的过程，在炎性因子编制的网络中，炎性标记物是间接反映机体全身炎症反应的敏感指标，通过检测炎性标记物的浓度，从而为脓毒症更为有效的治疗提供理论依据。总体来说，炎性标记物hs-CRP与脓毒症的发生、发展密切相关，通过免疫投射比浊法、免疫发光法等超敏技术动态检测脓毒症患者血清中的CRP浓度变化，并联合其他炎性标记物(如PCT、IL-6等)，可为脓毒症的早期诊断及抗菌药物的合理使用提供参考，为脓毒症患者预后评判有一定的指导作用。积极研究hs-CRP在脓毒症患者诊断及病情监测、预后等方面的表达水平，这将更有利于脓毒症患者早期及时得到诊断并给予合理治疗，为脓毒症阶段性合理治疗等方面开启新的解决方式。

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(本文编辑：陈玉华)

Advances in high-sensitivity C-reactive protein for diagnosing and monitoring sepsis

(1 Lanzhou General Hospital, Lanzhou Command of PLA, Lanzhou 730050, China; 2 Jiuquan City People’s Hospital, Jiuquan 735000, China)

2015-11-25

马国成(1975-)，男(回族)，甘肃省兰州市人，主要从事呼吸内科感染性疾病及危重症领域研究。

贾金虎 E-mail：jiajinhu1987@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2016.11.023

R631

A

1671-9638(2016)11-0894-03