先天泪道发育不全的临床特征和致病基因的研究进展

王 菲 陶 海 韩 毳

·综述·

先天泪道发育不全的临床特征和致病基因的研究进展

王 菲 陶 海 韩 毳

泪道病是眼科的常见病和多发病，其中先天性泪道发育异常为较严重的一种，患者痛苦较大，临床治疗较困难。部分先天性泪道发育不全有明显的遗传倾向，因此，其致病基因的筛查日益成为眼科领域研究的热点之一。在先天性泪道发育不全疾病中，有些是单基因遗传病，有些是多基因遗传病，致病基因与致病突变位点都存在异质性，而且不同地域或民族间也有较大差异。近年来，有关先天性泪道发育不全的基因诊断的研究取得了较大的进展，本文综述了泪道的胚胎发育和先天泪道发育不全的临床特征、先天泪道发育不全相关的致病基因研究进展。

先天性泪道发育不全；基因诊断；临床特征；文献综述

泪道病是眼科的常见病和多发病，其中先天性泪道发育不全是比较严重的一种，包括部分泪道发育不全和全泪道发育不全。据文献报告，不少先天性泪道发育不全有明显的家族遗传倾向〔1〕，其基因诊断日益成为眼科领域的研究热点之一。近年来，随着基因诊断技术的发展和应用，先天性泪器病相关基因诊断的研究也取得了较大的进展〔2〕。本文对泪道先天发育不全的临床特征、与其相关的基因研究进展以及目前存在的尚待解决的问题做一扼要综述。

1 先天泪道发育不全的临床特征

先天泪道发育不全临床上表现呈多样性，包括泪点、泪小管、泪总管、泪囊、鼻泪管的单一部分发育不全和多部分发育不全〔1〕，甚至先天泪道全缺失〔3〕，其主要症状表现为泪液排除障碍，多数患者在年幼时期即开始出现溢泪、流脓、泪囊区红肿痛等眼部症状，泪囊炎急性发作严重时可向其它部位蔓延，进而引起眶蜂窝织炎、坏死性筋膜炎等〔4〕。部分泪道发育不全还可合并眼部或全身其他先天异常，给患者身心健康和日常生活带来较大影响。

2 先天泪道发育不全的遗传方式及致病基因

2.1 单纯先天泪道发育异常的遗传方式及致病基因

有关单纯先天性泪道发育不全家系已有陆续报道，1986年叶婴茀等〔5〕在对国内100例先天性鼻泪管阻塞患儿的研究中就发现其有明显的遗传倾向，且考虑是多因子遗传病；2011年Michael J.Cunningham等〔6〕报道了两亲姐妹同时患有先天性泪囊囊肿（Congenital dacryocystocele）；2012年郭欣等〔1〕报道了先天性泪点及泪小管缺如一家系，类似报道均提示单纯先天泪道发育异常有明显的遗传倾向，但具体的遗传方式及致病分子基础仍不明确。

先天性鼻泪管引流功能障碍是婴幼儿常见的眼病之一，据报道接近20%的患儿在出生后第一年即可发病，而先天性泪囊囊肿是先天性鼻泪管引流功能障碍中较为罕见的一种，仅约0.1%的先天性鼻泪管发育不全的患儿会出现泪囊囊肿，其中部分患者和遗传有关〔6〕。胚胎时期外胚层发育异常引起鼻泪管末端的Hasner瓣先天闭锁伴（或不伴）Rosenmuller瓣功能障碍，导致出生后患者的泪道解剖结构异常及液体排出障碍，泪囊内逐渐被粘液填充，进而发展为泪囊囊肿。临床症状出现较早，如溢泪、结膜炎等，典型外观呈现为略低于内眼角处一灰蓝色囊样肿物，单侧泪囊囊肿较常见〔6，7〕。

2013年O.Diaz-Horta等〔2〕报道了一个先天性泪囊囊肿的印度家系，该家系中有4位患儿，出生后即出现左眼内眦部皮肤肿胀，并分别在出生后1年出现右眼流泪现象。对所有患儿的DNA测序分析显示：4位患儿DNA均存在免疫球蛋白超家族3（immunoglobulins superfamily3，IGSF3）基因中2995位点胞嘧啶的缺失（c.2995delC），该研究提示IGSF3基因变异极有可能是导致先天性泪囊囊肿的原因。

IGSF3基因编码免疫球蛋白超家族3，研究发现IGSF3 mRNA并不参与机体免疫活动，根据其膜定位猜想IGSF3可能是一种细胞粘附分子，而免疫球蛋白超家族粘附分子在胚胎时期眼部的形态学发育中起着重要的识别和粘附作用〔8〕。O.Diaz-Horta等运用RT-PCR技术在对C57BL/6J P30、E19型小鼠泪腺及泪道中的IGSF3转录实验中发现，在P30型小鼠的泪腺和泪道及E19小鼠的泪腺内均发现了Igsf3的转录产物。小鼠泪道发育存在Igsf3转录产物及该家系中患儿除先天性泪囊囊肿外无其它异常临床表现均提示，IGSF3基因的正确表达在泪道的正常发育中起着重要作用。

2.2 指（趾）先天畸形相关疾病合并泪道发育不全及致病基因

指（趾）先天畸形主要表现为缺指（趾）畸形和并指（趾）畸形，常合并全身其他器官组织发育异常，国内外已有合并泪道发育异常的相关文献报道。目前认为其主要由于P63基因异常导致。P63基因是胚胎发育及干细胞分化为复层上皮细胞过程中重要的转录因子〔9〕。而在已分化成熟的表皮组织中，可维持基底角质细胞的增殖能力〔10〕。目前在乳腺、皮脂腺、泪腺、唾液腺等组织上皮已发现存在P63的表达〔9〕，该基因缺陷可导致外胚层顶嵴发育缺陷，继而引起鳞状上皮及其衍生组织如乳腺、泪道、唾液腺等发育异常〔11〕。

2.2.1 ADULT综合征伴先天性泪道发育不全：肢端-皮肤-指（趾）-泪道-牙齿（acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth，ADULT］综合征是一种罕见的外胚层发育异常综合征，为常染色体显性遗传。临床特征表现有缺指（趾）畸形和并指（趾）畸形，皮肤多斑，以及典型外胚层发育缺陷表现如牙齿发育不全，泪道发育异常，少毛症，关节骨及指（趾）甲发育异常等〔12〕。ADULT综合征合并泪道发育异常在国内外已被陆续报道。2012年David R.Berk等〔13〕报道了ADULT综合征一个家系，先证者母亲存在因泪道发育异常而导致的长期流泪症状。基因检测结果显示患儿及母亲均存在P63基因外显子5的错义突变：p.R243W，除此之外，其他P63错义突变类型引起ADULT综合征包括R298Q〔10〕，R298G〔14〕，V114M〔15〕，N6H〔16〕等，其中N6H变异报道中未发现泪道先天发育异常相关描述。文献回顾可发现，导致ADULT综合征的P63基因突变位点具有多态性，因此对于此病的地域和种族差异，单基因还是多基因突变所致，以及导致泪道发育异常的突变位点定位还有待进一步的探究。

2.2.2 EEC综合征伴先天性泪道发育不全：EEC（ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting，EEC）综合征是一种较罕见的常染色体显性遗传病，以缺指（趾）畸形、外胚层（如头发、指甲、牙齿、眼等）发育异常、唇（腭）裂为特征。EEC综合征合并先天性泪道发育异常早在1936年就已被报道〔17〕，为EEC综合征中较常见的临床表型。1995年Buss等〔18〕在对24位EEC综合征患者的统计分析中发现，先天性泪道异常患者共21人（87.5%），且双侧多见。2011年Enzo Di Iorio等〔9〕调查研究了23位EEC综合征患者，发现其先天性泪道异常患者为21人（91.3%），已被报道的泪道发育异常包括泪点或泪小管的狭窄、阻塞或缺失，鼻泪管阻塞，泪囊瘘等〔17〕。与ADUL综合征相似，EEC综合征也是由P63基因变异引起，不同的是其突变位点发生在P63基因的DBD（DAN-binding domain）区域内〔9〕，但与泪道发育异常相关的突变位点至今未能确定。

2.3 颅缝早闭相关疾病合并泪道发育不全及致病基因

颅缝早闭是由于一条或多条颅缝在生长发育过程中不成熟融合导致，进而导致颅和面部形态学改变。颅缝早闭多合并全身其他异常存在，目前已发现180余种相关综合征〔19〕。现对合并有泪道发育异常描述较多的2种颅缝早闭综合征做一简介。

2.3.1 Apert综合征合并先天性鼻泪管阻塞：Apert综合征（Apert syndrome，AS）又名I型尖头并指（趾）畸形，其表型多样，典型的临床表现包括：颅缝早闭所致的头颅畸形；突眼和中面部严重发育不良；并指（趾）畸形，手指短小；其眼部病变包括眼距过宽、眼球突出、斜视、眼球运动异常、上睑下垂、弱视、先天性鼻泪管阻塞、屈光不正等〔20〕。WilkieA O等〔21〕在对40位AS患者的基因研究中均发现了FGFR2基因突变，包括P.S252W以及P.P253R。2006年Suzanne K.Jadico等〔22〕对18位AS患者的调查报告中显示，7位P253R错义突变的患者中有1位患有先天鼻泪管阻塞，11位S252W错义突变的患者均患有先天鼻泪管阻塞，提示S252W错义突变更易出现鼻泪管先天发育不全，除这两类最常见的突变类型外，目前已有报道的突变类型还有Ser252Phe、Pro253Phe、IIIb和IIIc外显子之间1372bp碱基杂合缺失、Ser252Phe及Pro253Ser等〔20〕。FGFR2基因定位于染色体10q26区，属于跨膜信号传递分子的一种。生长因子通过结合该种受体的胞外区域来刺激胞内酪氨酸的自身磷酸化，这对调节颅缝融合的一系列传导通路是必不可少的。较常见的AS中S252W和P253R突变分别发生在编码胞外第2和第3免疫球蛋白样结构域的链接部分，突变后信号通路上调导致成骨细胞功能障碍，引发颅缝早闭等临床表现，而颅骨早闭通常会影响眼部等周边组织结构的发育〔22〕。FGFR2 mRNA的选择性剪切可产生FGFR2b和FGFR2c两种不同组织特异性单体，其中FGFR2b主要在外胚层细胞中表达，根据泪道发育的组织胚胎学特点，猜测FGFR2b的表达异常是导致AS合并鼻泪管阻塞的主要原因，其对应关系还需进一步研究。

2.3.2 Saethre-Chotzen综合征伴先天泪道不全：Saethre-Chotzen综合征是尖头并指合并颅缝早闭综合征的一种，早在1930 s对该病就有描述〔23〕，属于常染色体显性遗传疾病，除颅缝早闭，并指（趾）畸形外，典型异常包括面部不对称，低额发际线，耳畸形，上颌骨发育畸形等〔24〕。眼部异常包括上睑下垂，睑裂倾斜，眼距过宽，内眦赘皮，斜视，屈光不正，鼻泪管阻塞，视神经萎缩等〔25〕。1997年El Ghouzzi V等〔26〕研究发现Saethre-Chotzen综合征是由TWIST变异导致。现认为TWIST基因主要发挥调节器的作用以调节FGFRS等基因的转录，目前包括错义突变、无义突变及插入、重复、缺失变异在内80余种TWIST变异类型已相继报道〔27〕。有关Saethre-Chotzen综合征合并泪道异常病例鲜有文献报道，1996年Elisabeth Lajeunie等〔24〕描述了3个家系共17位患者，三个家系患者均存在典型Saethre-Chotzen综合征表现，其中一位患者同时存在泪道发育异常。2006年Suzanne K.Jadico等〔28〕对10位存在TWIST变异患者的眼部异常统计发现，有4人存在溢泪、慢性结膜炎等鼻泪管阻塞症状，2人存在明显的鼻泪管缺如。

2.4 鳃裂瘘相关疾病合并泪道发育不全及致病基因

2.4.1 鳃-眼-面综合征伴先天性鼻泪管发育不全：鳃-眼-面综合征（Branchio-oculo-facial syndrome，BOFS）是以鳃裂瘘、颅面畸形、眼发育异常为特征的罕见的常染色体显性遗传病。鳃裂瘘表现为耳后至颈部皮肤缺损；颅面畸形包括唇（腭）裂，宽鼻梁，突前额，耳廓畸形等〔29〕；眼发育异常包括小眼球，眼组织缺损（如角膜缺损、晶状体缺损，眼睑缺失，无眼等），鼻泪管阻塞或狭窄，斜视，白内障，上睑下垂等，其中前三者较常见〔29，30〕。研究认为，BOFS综合征为TFAP2A基因突变导致。TFAP2A基因为一类视黄酸应答基因，编码转录因子AP-2α，在鼻、眼、颅面部、四肢、躯干、中枢神经的胚胎发育中起重要的调节作用。2008年Milunsky JM等〔30〕在对6位BOFS患者基因检测中发现5种TFAP2A基因突变类型，包括R255G，L249P，R245G，G262E，6p24.3处3.2Mb碱基缺失，其中后两者未发现鼻泪管异常表型；2010年Almazyad等〔29〕描述了一位10岁BOFS患者，表现为小角膜，脉络膜视网膜缺损，鼻泪管狭窄，听力损失等，DNA分析发现TFAP2A基因外显子4存在突变c.763A＞T，p.R255W；2015年Meshcheryakova TI.等〔31〕对7位俄罗斯BOFS患者的DNA分析中发现，有4位患者存在TFAP2A基因中外显子4的突变，即c.637C＞A，p.R213S；с. 751A＞G，p.R251G；c.629T＞A，p.V210D，其中前两者存在鼻泪管异常表现。同年Chirag Patel等〔32〕报道了BOFS一家系，对家系中4位患者DNA检测发现，II3、III1存在TFAP2A基因中外显子4的突变：c.703G＞A，p.Glu235Lys，其中II3存在鼻泪管异常。

2.4.2 鳃-眼-肾综合征伴先天性鼻泪管发育不全：鳃-眼-肾综合征（Branchio-Oto-Renal syndrome，BORS）是以听力丧失、耳畸形、肾功能异常为主要特征的常染色体显性遗传病，与BOFS同为鳃器发育异常。仅＜20%的患者有眼部异常，据统计，约9%的患者存在泪道阻塞，约5%的患者存在泪道狭窄〔3 3〕，1978年，Fraser等〔34〕在对91例BORS患者表型描述中，仅有8例患者存在泪道狭窄。2004年Rainer G.Ruf等〔35〕对BORS患者DNA分析发现SIX1基因外显子1发生突变，包括A386G，Y129C；delGGA397-399，delE133；C328T，R110W，其中发生第一种突变的18位患者中有3位存在泪道狭窄。除SIX1基因外，目前认为EYA1基因为BORS的主要致病基因，截止至2006年，已有117余种EYA1基因突变与BORS相关，包括61种移位或无义突变，20种错义突变，24种剪切位点突变，12种包括大段碱基缺失及染色体重排在内的复杂突变〔36〕。EYA1基因是胚胎时期眼形态学发育中不可缺少的转录活化剂，但其突变类型与泪道相关疾病的对应关系仍需进一步研究。

2.5 其他全身遗传性疾病合并泪道发育不全及致病基因

2.5.1 腭心面综合征伴先天性鼻泪管不全：腭心面综合征（velo-cardio-facial syndrome，VCFS）是人类常见的多系统异常综合征，发病率占活产新生儿的1/4 000～1/2 000〔37〕。该疾病存在包括颅面部、心脏、血管及中枢神经系统在内的全身多个系统器官的发育异常。常见的眼部异常包括斜行睑裂、内眦赘皮、眼距过宽、上睑下垂、斜视、眼球震颤、视网膜血管迂曲、小视盘〔38〕、角膜后胚胎环、双眼白内障等〔39〕，近年来有VCFS并发泪道发育不全的病例报告。2008年Venkatesh C. Prabhakaran等〔39〕报道了首例先天性VCFS伴膜性鼻泪管缺失的患者，除腭裂及双眼眼底视网膜血管迂曲等典型VCFS表现外，该患者还存在自幼流泪，检查发现其双眼下泪点缺如，术中证实该患者为先天性膜性鼻泪管缺失。1992年Enzo Di Iorio等〔40〕首次提出22号染色体突变导致VCSF，典型的突变类型为22号染色体的q11.2区域微缺失导致（包含大约40个基因），多数为长约3MB碱基的缺失，除此之外长约1.5MB、2MB碱基缺失也有相继报道〔41〕。对引起先天性泪道发育异常的致病基因的变异类型尚没有准确的判断。

2.5.2 唐氏综合征伴先天性鼻泪管发育不全：唐氏综合征（Down Syndrome，DS）又称21三体综合征或先天愚型。是小儿染色体病中最常见的一种，也是导致儿童智力低下的常见病因。典型面部特征为双眼内眦赘皮、外眼角上斜、耳位低、舌体宽厚，除此之外常有学习障碍及智力障碍等，因基因背景以及环境的不同，唐氏综合症患者的眼部异常表现为多样性，包括结膜炎、鼻泪管阻塞、屈光不正、斜视、青光眼、白内障、视神经发育不全或发育不良、眼球震颤、圆锥形角膜等〔42〕。1997年wong V等〔43〕对140位中国唐氏综合症患儿的眼部异常统计中没有有关鼻泪管阻塞的相关描述；2002年在对123位韩国患儿的调查分析中发现，有21人存在先天性鼻泪管阻塞〔44〕；2012年Branka Stirn Kranjc等〔45〕对65位斯洛文尼亚患儿分析发现，有14位患儿存在先天溢泪，但并未进一步分析其溢泪原因；2013年在对开罗90位患者的分析发现，52位患者存在眼部异常，其中18人存在先天性鼻泪管阻塞，发病人数仅次于严重的屈光不正（37人）〔42〕。有关唐氏综合症中鼻泪管阻塞的患病率表现出明显的地区差异。唐氏综合征发病的分子机制可为多出一条额外的21号染色体，或是染色体总数未变，但部分或全部的21号染色体发生不均衡易位，或是21号染色体发生镶嵌现象〔45〕。属于常染色体隐性遗传。至今为止，国内外还没有关于唐氏综合征伴有先天性鼻泪管发育不全的基因水平的研究报道。

2.5.3 泪-耳-牙-指综合征伴先天泪道发育不全：泪-耳-牙-指（Lacrimo-auriculo-dento-digital，LADD）综合征，又称莱-霍综合征（Levy-Hollitser Syndrome），常同时存在多种先天畸形，主要临床表现有耳发育异常（小耳畸形、壳斗状低位耳），听力丧失（传导性耳聋、感音神经性耳聋、混合性耳聋），牙列畸形（钉状牙、牙釉质发育不全），上肢发育畸形（指弯曲、并指/趾、远端指节重复发育），泌尿生殖器发育异常（尿道下裂、肾缺如、肾硬化、肾盂积水）〔46〕，眼部发育异常（先天性泪腺缺失或发育不全、上睑下垂、远视、眼睑闭合不全及弥散性眼肌麻痹）〔47-49〕，其中泪点缺失或发育不全、鼻泪管阻塞为描述最多的泪道异常表型〔50〕。LADD综合征合并先天泪腺缺如也已有相关报道〔51〕LADD综合征呈常染色体显性遗传表现，2006年Milunsky JM等〔46〕报道了LADD综合征2个家系。第一个家系中先证者表现为拇指发育不全，小耳畸形，双侧泪道发育不全合并瘘管，斜视，皮肤色素减退。DNA检测分析发现，家系患者均存在FGF10基因外显子3的变异：c.467T→G，P. I156R。第二个家系中未有泪道发育异常的相关描述，DNA检测分析发现，其碱基序列改变定位在FGF10基因外显子2：c. 409A→T，进而导致第137位变为终止密码子（即：K137X）。同年，Imad Shams等〔52〕报道了5个LADD家系及1个散发病例。其中有4个家系的原发病例及散发病例存在泪点和（或）泪小管缺失或发育不全，1个家系的原发病例存在泪腺缺失或发育不全。DNA检测发现患者均存在FGFR2基因外显子16的突变，包括：p.A648T；p.A628T；连续3个碱基缺失致p. R649S，并引起邻近天冬氨酸的缺失。为了解LADD综合征疾病发病的分子基础，Imad Shams等〔52〕比较了各类LADD综合征患者因突变引起的生物学特性，但仍不能具体描述其泪道发育不全的分子基础。

2.5.4 睑裂狭小综合征合并先天泪道发育不全：睑裂狭小综合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome，BPES）属于常染色体显性遗传疾病，患病率约为1/50 000。其典型异常表现包括睑裂狭小，上睑下垂，眼距过宽，内眦赘皮。其余眼部异常有斜视，弱视，睑外翻，视神经异常，泪道狭窄等〔53〕。目前有关BPES患者泪道发育异常的类型包括泪点移位，泪小管狭窄，副泪点，泪点缺如等〔54〕。2003年Peter SBeckingsale等〔55〕对28位BPES患者表型统计发现，有5人存在泪道发育异常。BPES合并泪腺发育异常也已有相关文献报道〔56〕，研究表明，BPES是由于FOXL2基因突变导致。FOXL2基因定位于3q22-23〔53〕，该基因主要编码一种在眼睑及卵巢发育过程中高表达的转录因子，目前已有100余种BPES中FOXL2基因突变类型相继报道，但具体导致泪腺及泪道异常的突变类型有待于进一步研究。

3 展望

在临床医学实践中发现，部分先天性泪道发育不全有明显的遗传倾向，赵启顺等〔57〕在对340个泪道阻塞家系遗传研究中总结其遗传方式有：常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和散发。因此先天性泪道发育不全的基因诊断日益成为眼科领域的研究热点之一。国外一些研究显示某些基因的缺陷可导致先天泪道发育不全，但目前大多数相关基因报道均合并有全身其他器官组织发育异常，对于引起先天性泪道发育不全尚缺少准确的致病基因定位的文献报告。今后若能针对先天性泪道发育不全家系进行更深入的遗传学研究，这将为开展针对先天性泪道发育不全的基因诊断和治疗的研究及家系成员今后优生优育的产前诊断研究打下基础。

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Research advances in pathogenic genes and clinical characteristics of congenital lacrimal passage dysplasia

WANG Fei,TAO Hai,HAN Cui.Lacrimal Center of Ophthalmology,Armed Police General Hospital of China,Beijing 100039,China

Lacrimal passage diseases are common and frequently encountered eye diseases,and congenital lacrimal passage dysplasia is the serious one.Many congenital lacrimal passage dysplasia diseases have a distinct genetic predisposition,and their screening has become one of the hottest topics in clinical ophthalmology.Plenty of studies found that some of congenital lacrimal passage dysplasia diseases were ploygenic disorders and others were single-gene disorders.The geographic and ethnic difference,as well as the heterogeneity of pathogenic genes and mutation sites were frequent observed in these diseases.In recent years,many related researches about the pathogenic genes and mutation sites were subsequently reported.This paper reviewed the embryonic development and progress of researches in clinical characteristics and pathogenic genes of congenital lacrimal passage dysplasia.

lacrimal passage dysplasia;gene diagnosis;clinical characteristics;literature review

R777.2

A

1002-4379（2016）02-0131-06

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.02.019

中国武警总医院眼科泪器病中心，北京100039

陶海，E-mail：taohaiwj@sina.com