内质网应激与肿瘤

种晓艺综述，王生兰审校

(青海大学医学院)

内质网应激与肿瘤

种晓艺综述，王生兰审校

(青海大学医学院)

在多种条件刺激下，内质网内Ca2+平衡紊乱或蛋白质堆积，造成内质网功能紊乱，引发内质网应激。越来越多的研究表明，内质网应激及由其引发的未折叠蛋白反应与肿瘤的发生、发展有着密切的联系。本文主要就内质网应激在肿瘤发生、发展的作用机制作一综述。

1 内质网和内质网应激

内质网(endoplasmic reticulunm，ER)是真核细胞中重要的细胞器。它参与真核细胞内至少1/3的蛋白质的合成、折叠、运输过程[1]。内质网内的氧化还原状态、高浓度的Ca2+以及参与蛋白质折叠的伴侣蛋白是蛋白质的正确折叠过程中必不可少的条件。错误折叠的蛋白质将被运输到胞质中，在蛋白酶体的作用下降解，这一过程被称为内质网相关性降解(ER-associated degradation，ERAD)，其可维持细胞内的蛋白质稳态。由于外界刺激或是细胞内环境的改变(如蛋白质合成水平增高、蛋白酶体受损、Ca2+水平紊乱及缺氧等)，内质网稳态被打乱，未折叠及错误折叠蛋白质在内质网中积聚，超过ER调节能力，导致ER功能紊乱，称为内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。ERS主要包括未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应、固醇调节级联反应。本文主要讨论未折叠蛋白反应。研究显示，ERS与肿瘤的发生、发展关系密切。

2 未折叠蛋白反应

未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)是指ERS时由未折叠及错误折叠蛋白所引起的蛋白质合成减少、降解增加的反应。UPR可以通过控制蛋白质的合成、促进蛋白质的降解、协助未折叠及错误折叠蛋白正确折叠三个方面缓解ERS，恢复细胞内蛋白质稳态。然而，由于剧烈的刺激或细胞内环境改变而引起的严重而又持续的ERS，可诱导UPR激活下游与细胞凋亡相关的信号通路，诱导细胞凋亡。目前，已知的UPR的信号通路有三条：蛋白激酶样内质网激酶(PKR-like ER kinases，PERK)信号通路、需肌醇酶1(inositol requiring enzyme 1，IRE1)信号通路、活化转录因子6(activating transcription factor 6，ATF6)信号通路。三种ERS感受器中，PERK及IRE1属于内质网Ⅰ型跨膜蛋白，ATF6属于内质网Ⅱ型跨膜蛋白。三者在非应激状态下与分子伴侣—糖调节蛋白78kDa(glucose regulated protein 78kDa，GRP78)/重链结合蛋白(heavy chain-binding protein，Bip)结合，处于无活性状态。ERS时，由于Bip对未折叠及错误折叠蛋白亲和力较高，因此与三者分离，激活UPR的三条信号通路：

(1)PERK通路：PERK被激活后磷酸化真核细胞翻译起始因子2的α亚基(eukaryotic translation initiation factor 2 subunit α，eIF2α)，暂停mRNA的翻译，抑制了细胞内大部分蛋白质的表达。然而，这一途径也可以促进一些参与UPR的蛋白质(如ATF4、ATF5、CHOP翻译相关蛋白)的表达[2]。其中ATF4可进入细胞核诱导氨基酸合成与转运相关蛋白及ERAD相关蛋白的表达，减少内质网中蛋白质堆积；ATF4也可上调其下游产物CAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CAAT/enhancer-binding protein，CHOP)及生长抑制与DNA损伤基因34(growth aresst and DNA-damage-inducible gene 34，GADD34)的表达。GADD34可通过去磷酸化P-eIF2α，恢复细胞内蛋白质表达。CHOP可诱导细胞凋亡。

(2)IRE1信号通路：IRE1信号通路是调节ERS的双向通路。一方面，被激活的IRE1具有核酸内切酶活性，可剪切并移除X盒结合蛋白1(X-box binding protein1，XBP1)mRNA的26个内含子，最终翻译出的XBP1蛋白可作为转录因子，上调与蛋白质折叠、转运、降解相关的基因的转录(如编码GRP78、ERAD相关蛋白的基因)，协助正确折叠蛋白质或降解错误折叠蛋白；同时，IRE1也可通过IRE1α依赖性衰减(IRE1α-dependent decay，RIDD)[3]选择性剪切编码蛋白质的mRNA，以减轻ER的蛋白负荷，促细胞存活。另一方面，激活的IRE1亦可通过诱导凋亡信号调节激酶1(apoptosis signalregulating kinase，Ask1)激活氨基末端激酶(jun-N-terminal kinase，JNK)诱导细胞凋亡。

(3)ATF6信号通路：与Bip分离后的ATF6被转移至高尔基体，随后被高尔基体中的蛋白酶S1P及S2P剪切激活，ATF6被激活后进入细胞核内与ERS反应元件(ERS response element，ERSE)结合，上调内质网分子伴侣(如GRP78、GRP94)的基因转录，促进蛋白质折叠。ATF6也可与ERSEⅡ及非折叠蛋白反应元件结合，激活CHOP表达，促细胞凋亡[4]。

3 内质网应激与肿瘤

3.1 内质网应激与肿瘤的发生机制

3.1.1 内质网应激与炎症反应

大量的研究表明，慢性炎症反应可参与肿瘤的发生。如脂肪型肝炎可继发肝癌[5]；结肠炎可继发结肠癌[6]……Sheshadri等[7]发现，SCCA1可通过ERS引发炎症反应，促乳腺癌的发生；Maurel等[5]发现，IRE1通路在脂肪性肝炎引起的肝癌中起重要作用；Chen等[8]发现，持续激活JNK可引发肝脏细胞炎症反应，促使肝癌发生。这些表明ERS可以通过调节炎症反应参与肿瘤的发生。

ERS主要通过以下途径参与炎症反应的调节：

(1)NF-κB途径。NF-κB是介导炎症反应的关键因子之一。UPR的三种信号通路都参与激活NF-κB，调节炎症反应。在PERK-eIF2α通路中，P-eIF2α可以抑制IkBα的表达，激活NF-κB[9]。IRE1α-TRAF2通路可以磷酸化并降解IkB，增强NF-κB活性[10]。此外，近期研究发现ERS引起的RIDD可诱导激活视黄素诱导基因RIG-1，引发NF-κB介导的炎症反应，增强机体对RNA病毒的免疫反应[11，12]。ATF6可通过磷酸化Akt激活NF-κB[13]。NF-κB被激活后，将诱导编码促炎症反应因子及酶类(如COX2)的基因转录，同时诱导抗凋亡蛋白如Bcl-2s、SOD、TRAF1/TRAF2的表达[9，13]。因此，NF-κB可促进炎症反应的发生，并且抑制细胞的凋亡。NF-κB的抗凋亡作用有利于细胞生长增殖，这可能是ERS通过炎症反应促细胞的无限增殖与生长，最终导致肿瘤发生(机制之一)。

(2)ROS途径。ERS时，Ca2+大量释放入胞质，并被线粒体摄取，线粒体内Ca2+超负荷，产生大量ROS，激活NF-κB或参与产生促炎症反应因子IL-1β，介导炎症反应的发生[14]。

(3)JNK途径。ERS可通过形成IRE1α-TRAF2复合物激活JNK，激活的JNK起到增强激活蛋白(activator protein 1，AP1)活性的作用，从而促进炎性基因的表达。在敲除GRP78及Pten小鼠六个月时的肝脏细胞中，可观察到P-JNK的浓度升高、炎症反应加重。实验发现，相比于对照组小鼠，敲除GRP78及Pten的小鼠更易患肝癌及肝外胆管癌[8]。表明JNK途径可能通过炎症反应介导肿瘤的发生。

3.1.2 内质网应激与肿瘤细胞的氧化应激

氧化应激(oxidative stress，OS)指细胞内产生大量活性自由基，如活性氧(reactive oxygen species，ROS)、活性氮(reactive nitrogen species，RNS)，且细胞抗氧化防御系统受到限制时，细胞内氧化还原失衡，细胞偏氧化的状态。大量引发氧化应激的自由基可损伤细胞内的DNA及蛋白质、糖类、脂类[9，15]。ROS是细胞内产生的活性氧自由基，主要包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等[16，17]。很多研究表明，ROS可调节肿瘤细胞分化、增殖。如Claudia等[18]发现，ROS参与促进胰腺癌的发生；Glasauer等[19]发现，源自线粒体的ROS可促进肺癌细胞的增长。这表明ROS可促进肿瘤的发生。

内质网氧化环境下二硫键的形成、蛋白质合成造成的ATP耗竭、线粒体Ca2+超负荷等都会促进ROS的产生[9，16，17，20]。由于肿瘤细胞具有生长及增殖速度快、代谢旺盛的特点[21，22]，使得肿瘤细胞内ROS水平较高。有研究[23]表明，ROS积聚可造成ER中Ca2+的丢失，导致ER中Ca2+依赖的分子伴侣(如钙网蛋白、钙连接蛋白)失活进而引发ERS，此时胞质内大量Ca2+进入线粒体，刺激其产生更多ROS。此外，ROS水平增高也可导致细胞内氧化还原状态紊乱，未折叠蛋白在ER中积聚，可引发ERS[21]。ROS引发ERS后激活PERK，激活后的PERK通路可限制氧化应激对DNA的损伤，并上调NRF2转录因子，转录因子NRF2具有上调细胞内血红素氧合酶-1、谷胱甘肽-S-转移酶等抗氧化酶的活性的作用，从而可以促进肿瘤细胞生长、增殖[21，24]。此外，XBP1可上调细胞抗氧化酶CAT及GPx1的表达，参与抗氧化反应[25]。ERS对肿瘤细胞在氧化应激条件下的保护作用，可能是ROS促肿瘤发生的机制。然而，当细胞内的抗氧化反应无法减轻OS及ERS对细胞的损害时，ERS会诱导细胞凋亡。如Lu等[25]发现，H2O2可通过ERS促进视网膜色素上皮细胞及HeLa细胞凋亡。

3.2 内质网应激与肿瘤的发展机制

3.2.1 内质网应激与肿瘤细胞自噬

细胞自噬是真核细胞内一个溶酶体依赖的分解代谢过程。它是细胞在某些生理病理因素刺激下将长寿蛋白、受损细胞器以及部分胞质成分包裹于源自内质网的双膜小泡中，小泡最终与溶酶体融合，从而使内容物在其中降解、再利用的过程。研究表明缺氧条件下的肿瘤，激活UPR可导致细胞自噬的增加[26，27]。而ERS激活的细胞自噬-溶酶体系统参与损伤细胞器和无功能蛋白的降解，可作为ERAD的补充和替代[28]。这一作用可清除肿瘤细胞内的大分子物质，促进肿瘤细胞在ERS环境下存活，有利于肿瘤的发展。如Meng等[29]发现，BRAFi诱导的细胞自噬可以促进转移性黑色素瘤细胞在ERS下的存活和增殖；Zhang等[30]发现，TAW诱导的宫颈癌Hela细胞自噬可以对抗细胞的类凋亡作用。细胞自噬也是ERS促细胞死亡的机制之一：研究发现 Beclin-1的杂合子缺失后，人和小鼠肿瘤的发生率提高，这与核酸不稳定的细胞没有被细胞自噬清除而发生积聚有关[31]。

大量文献表明ERS可通过UPR以下两种主要途径引发细胞自噬：

(1)PERK-eIF2α-ATF4途径。研究发现PERK-eIF2α-ATF4及CHOP参与细胞自噬相关基因(autophagy-related genes，ATG)的表达[32，33]。PERK可上调细胞自噬标记物LC3基因的表达；ATF4及其下游产物CHOP可上调ATG5的表达，促进自噬体的形成[27]。

(2)IRE1-ASK1-JNK途径。肿瘤坏死因子受体相关因子2(tumor necrosis factor receptor associated factor 2，TRAF2)依赖的IRE1的激活将启动ASK1介导的JNK磷酸化的过程，P-JNK促使Bcl-2磷酸化，使得调节细胞自噬的相关蛋白Beclin-1释放，并与Ⅲ型磷脂酰肌醇激酶共同构成激酶复合物，参与自噬体的组装。

3.2.2 内质网与肿瘤新生血管的形成

肿瘤在缺血、缺氧环境下会诱导新血管的形成，以保证肿瘤细胞的存活与增殖。因此肿瘤新生血管的形成是影响肿瘤生长和发展的一个重要因素。肿瘤细胞在缺氧条件下主要通过诱导缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α)上调血管生成相关基因转录，促进新生血管的形成。其中，血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管内皮细胞产生的、促进新生血管形成的最主要的调节因子。有文献[34]报道，HIF1α可以结合并稳定VEGF的启动子，上调VEGF的转录。近年来，越来越多的研究发现，ERS与葡萄糖缺乏条件下肿瘤新生血管的形成有关。如Wang等[35]的研究实验表明，PERK-ATF4可以直接作用于VEGF的启动子，上调VEGF的转录，下调血管生成抑制因子。敲除头颈鳞癌细胞的PERK，可观察到VEGF生成减少，肿瘤生长缓慢且血管密度下降，但敲除HIF1α无效[35]。类似的，XBP1s与VEGF转录起始点上游至少有两个位点结合，上调VEGF转录[36]。然而IRE1也可以抑制新生血管的形成。IRE1通过RIDD降解编码netrin-1的mRNA，而netrin-1能够调节血管生成[37]。因此，IRE1与血管生成之间复杂的联系有待进一步的研究和阐明。有文献[38]报道，敲除XBP1s对VEGF的转录影响很小；相反，敲除ATF4则大大减少了VEGF的生成。表明相比IRE1-XBP1，PERK-ATF4在VEGF的转录中起到主要作用。除此之外，很多研究发现ERS诱导产生的分子伴侣GRP170参与VEGF的加工和分泌过程。

也有研究指出，当HIF1α与UPR两种途径同时被激活时，转录因子HIF1α将起到主要作用，UPR则只是起到增强HIF1α的活性参与调节血管生成的作用[38]。

3.2.3 内质网应激与肿瘤细胞凋亡

肿瘤在ERS环境下，错误或未折叠蛋白在ER中过度积聚，超出UPR重建内质网稳态的能力时，细胞将启动一系列凋亡信号诱导其凋亡。ERS介导的细胞凋亡是肿瘤细胞死亡的重要途径之一。肿瘤细胞凋亡在一定程度上会抑制肿瘤的发展。近年来，许多通过诱导ERS促进细胞凋亡治疗癌症的新方向不断被报道，如敲除CLIC家族新成员—CLIC4可通过ERS途径导致头颈癌细胞凋亡[39]；抑制卵巢癌细胞的ANKRD1表达可促进ERS诱导细胞凋亡[40]；microRNAs可调节ERS诱导的细胞凋亡[41]。

CHOP途径是ERS诱导细胞凋亡的典型途径。ERS激活PERK，上调ATF4，诱导ATF4下游产物CHOP表达；同时被激活的IRE1、ATF6也可诱导CHOP表达。CHOP产生后，可抑制Bcl-2抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL)家族表达，并上调Bcl-2促凋亡蛋白(如Bax、Bim)家族表达，诱导细胞凋亡。产生的Bax、Bim等促凋亡蛋白促进线粒体外膜形成孔道，线粒体内的细胞色素C通过孔道释放入胞质，激活Caspase9，级联激活下游效应分子Caspase3、Caspase7诱导细胞凋亡。相反，Bcl-2、Mcl-1等抑凋亡蛋白抑制线粒体外膜上孔道的形成，抑制细胞凋亡。也有文献[41]报道，CHOP可以从翻译水平上调氧化还原酶1(ER Oxidoreductin1，ERO1)，产生大量ROS，使得ER过度氧化，可能会促使细胞死亡。同时ERO1亦可激活ER上三磷酸肌醇受体，促使Ca2+从ER中释放并被线粒体摄取，诱导细胞凋亡。 Lee[30]等在USP7的小分子抑制物诱导肿瘤细胞凋亡的实验中发现，ROS可诱导肿瘤细胞中Caspase3增加。Jang[42]等发现，BuforinⅡb可通过促使ER中Ca2+释放，诱导Hela细胞线粒体释放细胞色素C。此外，TBR3蛋白也可通过CHOP途径诱导细胞凋亡，其机制尚未明了[43]。然而，Huang等[44]在鸡腰果酸诱导细胞凋亡实验中发现，利用siRNA干扰HepG2及U266细胞中CHOP表达，细胞凋亡加剧。表明CHOP也可发挥保护细胞的作用。

IRE1信号通路的促细胞凋亡作用主要体现在，ERS时，激活的IRE1募集TRAF2，激活细胞凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal regulating kinase 1，ASK1)，从而磷酸化激活JNK。激活后的JNK可磷酸化抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL；同时磷酸化后的Jun参与激活Fas/FasL信号途径相关蛋白的表达。两种途径最终通过内在线粒体途径及外在死亡受体途径诱导细胞凋亡[45-47]。多篇文献报道，细胞发生慢而持久的ERS时，IRE1可诱导RIDD降解抗凋亡蛋白相关基因，引起细胞凋亡；但也有文献[48]指出RIDD亦可通过降解促凋亡蛋白基因(如TRAIL-R2)维持细胞生存。此外，IRE1通路在多篇报道中被提到可激活Caspase12，通过Caspase9激活Caspase3、Caspase7等效应分子参与细胞凋亡。但由于在大多数人体中并未发现Caspase12[49]，与Caspase12同源的Caspase4被认为在人体中起到Caspase12的作用，如Zhang等[50]发现，Caspase4可通过线粒体途径及ERS途径诱导黑色素瘤细胞的凋亡。然而一些文献也曾报道，Caspase12并不参与ERS诱导的细胞凋亡。Caspase12是促凋亡蛋白Bax、Bak的下游产物，参与线粒体途径诱导的细胞凋亡[51]。因此，Caspase12及Caspase4在细胞凋亡中的作用仍有待研究。

4 小结与展望

越来越多的证据表明ERS广泛参与到肿瘤的发生与发展过程，如炎症反应、氧化应激等在一定条件下有利于细胞的生长、增殖，减少细胞凋亡，参与肿瘤的发生。而ERS也可通过调节与其密切相关的细胞自噬、细胞凋亡、新生血管的形成等过程促进肿瘤细胞在应激环境下的存活、生长、增殖而促进肿瘤发展。近年来许多调节ERS抑制肿瘤发生、发展的新途径不断涌出：如前文提到的诱导ERS引发的细胞凋亡可作为头颈鳞癌、卵巢癌的一种治疗方向；又如通过缓解ERS，可增强丁酸钠对结直肠癌的治疗效果，这与细胞自噬的减轻有关[52]。调节ERS信号转导通路中各种蛋白质或基因，影响ERS及其相关机制，抑制肿瘤的发生发展成为肿瘤治疗的新方向。然而，ERS及其相关机制在肿瘤细胞中具有双重作用：既可保护细胞、促其存活，又可诱导细胞凋亡(如细胞自噬既是细胞死亡的一种机制又可促细胞在应激环境下存活)。这种双重作用将影响肿瘤的发生、发展过程。肿瘤细胞的存活与否取决于ERS对凋亡与抗凋亡平衡的调节，而这种调节机制目前仍不清楚，有待进一步研究。此外，仍有许多ERS参与肿瘤发生、发展的机制尚不清晰，如Caspase12促细胞凋亡的机制；CHOP在何种情况下起到保护细胞的作用；具体是哪种蛋白的错折或未折引起的ERS更能导致肿瘤的发生；肿瘤治疗过程中何时应该增强ERS，何时又应抑制ERS相关成分，等等。这些问题都有待更深入的研究和解决。同时，仍有许多ERS参与肿瘤的发生、发展机制以及新的调节ERS的途径需要进一步的探究。因此，仍需不断地阐明内质网应激在肿瘤细胞中的作用及其确切调节机制，以便为进一步治疗肿瘤提供更有效的思路和途径。

[1]Wang M，Kaufman R J.Protein misfolding in the endoplasmic reticulum as a conduit to human disease[J].Nature，2016，529(7586)：326-35.

[2]Hiramatsu N，Chiang W C，Kurt T D，et al.Multiple Mechanisms of Unfolded Protein Response-Induced Cell Death[J].Am J Pathol，2015，185(7)：1800-8.

[3]Hollien J，Weissman J S.Decay of endoplasmic reticulum-localized mRNAs during the unfolded protein response[J].Science，2006，313(5783)：104-7.

[4]金学英，汪步海.内质网应激与肿瘤[J].东南大学学报(医学版)，2013，15(1)：110-4.

[5]Maurel M，Samali A，Chevet E.Endoplasmic reticulum stress：at the crossroads of inflammation and metabolism in hepatocellular carcinoma development[J].Cancer Cell，2014，26(3)：301-3.

[6]Guo B，Li Z.Endoplasmic reticulum stress in hepatic steatosis and inflammatory bowel diseases[J].Front Genet，2014，5：242.

[7]Sheshadri N，Catanzaro J M，Bott A J，et al.SCCA1/SERPINB3 promotes oncogenesis and epithelial-mesenchymal transition via the unfolded protein response and IL6 signaling[J].Cancer Res，2014，74(21)：6318-29.

[8]Chen W T，Zhu G，Pfaffenbach K，et al.GRP78 as a regulator of liver steatosis and cancer progression mediated by loss of the tumor suppressor PTEN[J].Oncogene，2014，33(42)：4997-5005.

[9]Chaudhari N，Talwar P，Parimisetty A，et al.A Molecular Web：Endoplasmic Reticulum Stress，Inflammation，and Oxidative Stress[J].Frontiers in Cellular Neuroscience，2014，8：213

[10]Giampietri C.，Petrungaro，S.Conti，S，et al.(Sep 27.2015)，“Cancer Microenvironment and Endoplasmic Reticulum Stress Response”.MediatorsofInflammation.Volume2015.[Online]Available http：//doi.org.ezproxy.nycc.edu：2048/10.1155/2015/417281(Mar17，2016).

[11]Cao S S，Luo K L，Shi L.Endoplasmic Reticulum Stress Interacts With Inflammation in Human Diseases[J].Journal of Cellular Physiology，2016，231(2)：288-94.

[12]Lee W-S，Sung M-S，Lee E-G，et al.A pathogenic role for ER stress-induced autophagy and ER chaperone GRP78/BiP in T lymphocyte systemic lupus erythematosus[J].Journal of leukocyte biology，2015，97(2)：425-33.

[13]Verfaillie T，Garg A D，Agostinis P.Targeting ER stress induced apoptosis and inflammation in cancer[J].Cancer Letters，2013，332(2)：249-64.

[14]Kim S，Joe Y，Jeong S O，et al.Endoplasmic reticulum stress is sufficient for the induction of IL-1beta production via activation of the NF-kappaB and inflammasome pathways[J].Innate Immun，2014，20(8)：799-815.

[15]Valko M，Leibfritz D，Moncol J，et al.Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol，2007，39(1)：44-84.

[16]Eletto D，Chevet E，Argon Y，et al.Redox controls UPR to control redox[J].J Cell Sci，2014，127(17)：3649-58.

[17]陈娜子，姜潮，李校堃.内质网应激与疾病[J].中国生物工程杂志，2016，(1)：76-85.

[18]Nitsche C，Edderkaoui M，Moore R M，et al.The phosphatase PHLPP1 regulates Akt2，promotes pancreatic cancer cell death，and inhibits tumor formation[J].Gastroenterology，2012，142(2)：377-87 .

[19]Glasauer A，Chandel N S.Targeting antioxidants for cancer therapy[J].BiochemPharmacol，2014，92(1)：90-101.

[20]Delaunay-Moisan A，Appenzeller-Herzog C.The antioxidant machinery of the endoplasmic reticulum：Protection and signaling[J].Free RadicBiol Med，2015，83：341-51.

[21]Muchowicz A，Firczuk M，Wachowska M，et al.SK053 triggers tumor cells apoptosis by oxidative stress-mediated endoplasmic reticulum stress[J].BiochemPharmacol，2015，93(4)：418-27.

[22]Lee G，Oh T-I，Um K B，et al.Small-molecule inhibitors of USP7 induce apoptosis through oxidative and endoplasmic reticulum stress in cancer cells[J].Biochemical and biophysical research communications，2016，470(1)：181-186.

[23]Hetz C.The unfolded protein response：controlling cell fate decisions under ER stress and beyond[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2012，13(2)：89-102.

[24]BravorR，Vicencio J M，Parra V，et al.Increased ER-mitochondrial coupling promotes mitochondrial respiration and bioenergetics during early phases of ER stress[J].Journal of cell science，2011，124(13)：2143-52.

[25]Lu L，Wang S，Fu L，et al.Bilobalide protection of normal human melanocytes from hydrogen peroxide-induced oxidative damage via promotion of antioxidase expression and inhibition of endoplasmic reticulum stress[J].ClinExpDermatol，2016，41(1)： 64-73.

[26]Clarke H J，Chambers J E，Liniker E，et al.Endoplasmic reticulum stress in malignancy[J].Cancer Cell，2014，25(5)：563-73.

[27]Bobrovnikova-Marjon E，Grigoriadou C，Pytel D，et al.PERK promotes cancer cell proliferation and tumor growth by limiting oxidative DNA damage[J].Oncogene，2010，29(27)：3881-95.

[28]周昌钻，季政，孟立平，等.内质网应激参与动脉粥样硬化机制的研究进展[J].心脑血管病防治，2015，(6)：482-5.

[29]Meng X X，Yao M，Zhang X D，et al.ER stress-induced autophagy in melanoma[J].ClinExpPharmacolPhysiol，2015，42(8)：811-6.

[30]Zhang C，Jiang Y，Zhang J，et al.8-p-Hdroxybenzoyl Tovarol Induces Paraptosis Like Cell Death and Protective Autophagy in Human Cervical Cancer HeLa Cells[J].Int J MolSci，2015，16(7)：14979-96.

[31]Liu E Y，Ryan K M.Autophagy and cancer-issues we need to digest[J].J Cell Sci，2012，125(10)：2349-58.

[32]B′chir W，Maurin A C，Carraro V，et al.The eIF2alpha/ATF4 pathway is essential for stress-induced autophagy gene expression[J].Nucleic Acids Res，2013，41(16)：7683-99.

[33]Senft D，Ronai Z A.UPR，autophagy，and mitochondria crosstalk underlies the ER stress response[J].Trends BiochemSci，2015，40(3)：141-8.

[34]Stein I，Neeman M，Shweiki D，et al.Stabilization of vascular endothelial growth factor mRNA by hypoxia and hypoglycemia and coregulation with other ischemia-induced genes[J].Molecular and cellular biology，1995，15(10)：5363-8.

[35]Wang Y，Alam G N，Ning Y，et al.The unfolded protein response induces the angiogenic switch in human tumor cells through the PERK/ATF4 pathway[J].Cancer Res，2012，72(20)：5396-406.

[36]Ghosh R，Lipson K L，Sargent K E，et al.Transcriptional regulation of VEGF-A by the unfolded protein response pathway[J].PLoS One，2010，5(3)：e9575.

[37]Binet F，Mawambo G，Sitaras N，et al.Neuronal ER stress impedes myeloid-cell-induced vascular regeneration through IRE1alpha degradation of netrin-1[J].Cell Metab，2013，17(3)：353-71.

[38]Pereira E R，Frudd K，Awad W，et al.Endoplasmic reticulum(ER)stress and hypoxia response pathways interact to potentiate hypoxia-inducible factor 1(HIF-1)transcriptional activity on targets like vascular endothelial growth factor(VEGF)[J].J BiolChem，2014，289(6)：3352-64.

[39]Xue H，Lu J，Yuan R，et al.Knockdown of CLIC4 enhances ATP-induced HN4 cell apoptosis through mitochondrial and endoplasmic reticulum pathways[J].Cell Biosci，2016，6：5.

[40]Lei Y，Henderson B R，Emmanuel C，et al.Inhibition of ANKRD1 sensitizes human ovarian cancer cells to endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis[J].Oncogene，2015，34(4)：485-95.

[41]Logue S E，Cleary P，Saveljeva S，et al.New directions in ER stress-induced cell death[J].Apoptosis，2013，18(5)：537-46.

[42]Jang J H，Kim Y J，Kim H，et al.BuforinIIb induces endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis in HeLa cells[J].Peptides，2015，69：144-9.

[43]Ohoka N，Yoshii S，Hattori T，et al.TRB3，a novel ER stress-inducible gene，is induced via ATF4-CHOP pathway and is involved in cell death[J].The EMBO journal，2005，24(6)：1243-55.

[44]Huang H，Hua X，Liu N，et al.Anacardic acid induces cell apoptosis associated with induction of ATF4-dependent endoplasmic reticulum stress[J].Toxicology Letters，2014，228(3)：170-8.

[45]Akazawa Y，Nakao K.Lipotoxicity pathways intersect in hepatocytes：Endoplasmic reticulum stress，c-Jun N-terminal kinase-1，and death receptors.Hepatol Res，doi：10.1111/hepr.12658.

[46]Chen H，Yang H，Pan L，et al.The molecular mechanisms of XBP-1 gene silencing on IRE1alpha-TRAF2-ASK1-JNK pathways in oral squamous cell carcinoma under endoplasmic reticulum stress[J].Biomed Pharmacother，2016，77：108-13.

[47]Tung Y C，Tsai M L，Kuo F L，et al.Se-Methyl-L-selenocysteine Induces Apoptosis via Endoplasmic Reticulum Stress and the Death Receptor Pathway in Human Colon Adenocarcinoma COLO 205 Cells[J].J Agric Food Chem，2015，63(20)：5008-16.

[48]Lu M，Lawrence D A，Marsters S，et al.Opposing unfolded-protein-response signals converge on death receptor 5 to control apoptosis[J].Science，2014，345(6192)：98-101.

[49]Li C，Wei J，Li Y，et al.Transmembrane Protein 214(TMEM214)mediates endoplasmic reticulum stress-induced caspase 4 enzyme activation and apoptosis[J].J BiolChem，2013，288(24)：17908-17.

[50]Zhang J，Sun A，Xu R，et al.Cell-penetrating and endoplasmic reticulum-locating TAT-IL-24-KDEL fusion protein induces tumor apoptosis[J].J Cell Physiol，2016，231(1)：84-93.

[51]Iurlaro R. Muoz-Pinedo C.(2015)，Cell death induced by endoplasmic reticulum stress.FEBS J.doi：10.1111/febs.13598

[52]Zhang J，Yi M，Zha L，et al.Sodium Butyrate Induces Endoplasmic Reticulum Stress and Autophagy in Colorectal Cells：Implications for Apoptosis[J].PLoS One，2016，11(1)：e0147218.

R363.2

A

10.13452/j.cnki.jqmc.2016.02.013

2016-05-05

种晓艺(1994～)，女，汉族，山东籍