PlncRNA-1在前列腺癌中的研究进展

高 浩，李建忠，宁松毅

(山西医科大学第一临床医学院，山西 太原 030001)

PlncRNA-1在前列腺癌中的研究进展

高 浩，李建忠，宁松毅

(山西医科大学第一临床医学院，山西 太原 030001)

随着近年来生物学技术及实验方法的快速发展，人类对于自身基因组DNA的研究不断深入. 逐渐发现人类基因组中DNA的绝大部分被转录为RNA，但是在这些RNA中只有很少一部分具有蛋白质编码功能，其余不具有编码蛋白质功能的RNA占80%，被称为非编码RNA. LncRNA的长度>200 nt. 过去，由于受到生物学知识及技术手段的限制，这些lncRNA被大部分科学家认为是转录过程中的副产物，不具有生物学功能. 随着研究的深入，发现在肿瘤的病程发展中，这些lncRNAs的再激活或失抑制有重要的作用. 最新研究发现，PlncRNA-1与前列腺癌有关.

前列腺癌；PlncRNA-1；非编码RNA；生物标志物

1 前列腺癌的研究现状

前列腺癌是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一. 在美国前列腺癌已超过肺癌成为男性恶性肿瘤之首[1]. 随着年龄的增长，前列腺癌的发病率逐渐上升. 40岁以下男性发病率为1/10000； 60～79岁男性发病率约为1/6[2]. 早期前列腺癌是一种雄激素依赖性疾病，标准治疗方法是雄激素剥夺性治疗(androgen deprivation therapy， ADT). 在经过为期18～24个月的ADT治疗后，有效的前列腺癌患者几乎都会向激素抵抗性前列腺癌转变. 目前，前列腺癌由激素依赖性向非依赖性转化的机制尚不清楚.

2 LncRNA在肿瘤中的研究现状

随着对RNA分子研究的深入，一类重要的RNA——非编码RNA越来越受到人们的重视. 非编码RNA(non-coding RNA， ncRNA)是不能编码蛋白质的RNA分子. 大多数的ncRNA被看做是转录过程中的“暗物质”而未受重视. 近年来的研究证明这类基因组“暗物质”在细胞发育过程中发挥着重要的作用. 长链非编码RNA(long ncRNA， lncRNA)占ncRNA的80%，是一类长度介于200 nt～100 kb之间的非编码RNA，位于细胞核与细胞质中，在真核细胞中普遍被转录. LncRNA具有mRNA样结构，但序列中缺少开放阅读框，而不具有或很少具有蛋白质编码功能. 许多已知的lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ转录病剪接而成，通常被多聚腺苷酸化，但也有个别具有功能并没有被多聚腺苷酸化. LncRNA基因转录水平低于蛋白质编码基因，序列保守性较差，承受的进化压力较小，但仍有一些高度保守区域，在缺乏有效实验手段的年代，这些保守区域被认为是转录过程中的副产物，不具备任何生物学功能.

最近，大量的lncRNA在肿瘤组织中被发现. 这些曾在胚胎发育过程中大量存在的lncRNA的再激活或失抑制可能与细胞全能性及生长不受抑制相关，这表明lncRNAs在肿瘤发病机制中可能有关键的作用.

2.1 LncRNA与肺癌 2003年Ji等[3]发现在225例Ⅲ期非小细胞肺癌患者中，70例发生转移的患者的转移标本中发现MALAT1过表达，提示MALAT1是非小细胞肺癌患者生存期的潜在标志物.

2.2 LncRNA与肝癌 H19是第一个与肿瘤相关的LncRNA[4]. H19在肝癌的病理发展过程中具有一定的作用.

2.3 LncRNA与乳腺癌 HOTAIR是位于染色体12p13.13位点的反义非编码RNA，长度为2.2 kb，其在乳腺癌细胞中表达明显升高，相差约2000倍. 这种高表达与癌症的转移以及较低的预后生存率具有较高的相关性.

3 LncRNA与前列腺癌

PCA3首次被发现，称为“DD3”，位于染色体9q21～22基因的转录产物，长度约25 kb，由4个外显子组成. 研究发现PCA3的表达水平在LNCaP细胞最高[5]. 在LNCaP细胞系转染PCA3后细胞凋亡增加，说明PCA3在调控前列腺癌细胞的存活生长方面有重要作用. 用DHT处理LNCaP细胞测定PCA3的表达水平，发现显著激活. 用AR拮抗剂氟他胺预处理细胞，发现DHT激活的PCA3的表达受到抑制，转染siRNA后，AR表达水平显著下调，表明PCA3调控AR靶基因的表达，是AR靶基因的一种转录辅助因子. PCGEM1是一种新型lncRNA，是一种激素调控基因. 其表达水平在前列腺癌组织中明显升高[6]. PCGEM1在雄激素受体阳性的前列腺癌细胞中有表达，而阴性的细胞中未检测到其表达. 使用雄激素处理后，其表达水平明显升高，与雄激素浓度呈正相关. PCGEM1的表达可能受雄激素调节，呈剂量依赖关系. 有研究表明PRNCR1 与前列腺癌有关[7]. PRNCR1位于染色体8q24的易感基因位点分为3个区域，其中区域2仅出现在前列腺癌细胞中，说明前列腺癌与区域2紧密相关. 在前列腺癌细胞中抑制其表达，细胞生长显著受到抑制. 说明PRNCR1在前列腺癌细胞生长过程中有重要作用.

4 PlncRNA-1与前列腺癌

国内一些研究[8-9]发现，前列腺癌中的PlncRNA-1可能与前列腺癌相关. 通过检测多个前列腺癌细胞系中的PlncRNA-1的mRNA的表达水平，C4-2中的表达明显高于其他细胞系. 二者PlncRNA-1的表达水平有显著差异，表明在雄激素依赖性前列腺癌向雄激素非依赖性转化过程中PlncRNA-1可能发挥一定的作用. 随后在实验中敲除PlncRNA-1，前列腺癌细胞的增殖明显受到抑制，且下调了雄激素受体(androgen receptor，AR)的表达. 同时，若下调AR的表达，也能下调PlncRNA-1的表达，说明在二者之间存在一种正相反馈回路.

最新研究发现在前列腺肿瘤中，敲除一种名为PlncRNA-1的lncRNA的表达，可下调前列腺癌细胞雄激素受体及下游靶基因的表达. 而前列腺癌的发生、发展与雄激素及其受体密切相关. 雄激素是通过与AR结合，经雄激素-AR信号通路，将胞外信号传递至胞内，并作用于特定靶基因来发挥作用的. 当AR与雄激素配体结合后，AR构象发生改变形成同型二聚体并发生核转位反应，由细胞质转移至核内，识别并特异结合雄激素反应元件(androgen response element，ARE)，募集调节因子形成多蛋白复合体，该蛋白复合体与转录因子和基础转录装置相互作用调节基因转录，从而发挥生物学作用. 因此，本研究通过选取雄激素依赖及非依赖的前列腺癌细胞系，在体外试验中敲除PlncRNA-1后，观察前列腺癌非激素依赖性细胞系的生长情况，PlncRNA-1可能在非激素依赖性前列腺癌的进展中发挥着重要作用. 本研究将有助于我们更加全面真实地阐明PlncRNA-1在前列腺癌细胞的发生、发展过程中的作用.

5 展望

目前的体外实验研究表明，PlncRNA-1在前列腺癌细胞中表达水平显著高于相邻的正常前列腺组织及前列腺增生组织，在转染siRNA后细胞增殖受到显著抑制，且与AR之间存在正性的反馈回路. PlncRNA-1在前列腺癌中发挥了重要作用，但其机制目前知之甚少，随着生物学知识以及研究技术的不断发展，其在前列腺癌中作用将被进一步阐明.

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[3] Ji P, Diederichs S, Wang W, et al. MATAL-1, a new noncoding RNA, and thymosin beta4 predict metastasis and survival in early-stage non-small cell lung cancer[J]. Oncogene,2003,22(39):8031-8041.

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[6] Srikantan V, Zou Z, Petrovics G, et al. PCGEM1, a prostate-specific gene, is overexpressed in prostate cancer[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2000,97,(22):12216-12221.

[7] Chen H, Xin Y, Zhou L, et al. Cisplatin and paclitaxel target significant long noncoding RNAs in laryngeal squamous cell carcinoma Cisplatin and paclitaxel target significant long noncoding RNAs in laryngeal squamous cell carcinoma[J]. Med Oncol, 2014,31(11):246.

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[9] 崔子连，孟慧林，袁晓东. PlncRNA-1与激素抵抗性前列腺癌[J]. 泌尿外科杂志:电子版，2013,5(2):5-7.

2095-6894(2016)10-68-02

2016-09-03；接受日期：2016-09-18

高 浩. 硕士在读. E-mail:3159552294@qq.com

宁松毅. E-mail:3159552294@qq.com

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