精神药物所致横纹肌溶解症的研究进展

孙振晓孙宇新于相芬（山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂76005；山东大学医学院03级，济南 500）

精神药物所致横纹肌溶解症的研究进展

孙振晓1孙宇新2于相芬1
（1山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂276005；2山东大学医学院2013级，济南 250012）

精神药物可致横纹肌溶解症（RL），其典型三联征包括肌痛、肌无力及茶色尿。血清肌酸激酶升高是诊断RL最重要、最敏感的指标。本文对可引起RL的精神药物、危险因素、病理生理机制、临床表现、实验室及其他检查、诊断、鉴别诊断、治疗等作一综述。

精神药物；不良反应；横纹肌溶解症

横纹肌溶解症（Rhabdomyolysis，RL）为一种复杂的医学状态，是由于骨骼肌组织急性损伤，改变了肌纤维的完整性，导致肌肉细胞内成分包括肌红蛋白、肌酸激酶（CK）、醛缩酶、乳酸脱氢酶（LDH）及电解质直接释放入血或细胞外间隙而引起的一系列症状，约80%的RL是由药物引起的［1-2]，精神药物也可引起。为了提高临床医生的认识，本文对精神药物所致RL的研究进展作一综述。

1可引起RL的精神药物

文献报道许多药物可引起RL，有关精神药物所致RL的发生率尚未见报道。

1.1抗精神病药物

已有氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇、氟非那嗪、利培酮导致RL的报道［1，3]。吴琼等［4]报道1例50岁女性精神分裂症患者应用奥氮平10 mg/d，10年后发生RL。李文静等［5]报道1例23岁男性精神分裂症患者，吞服舒必利10 000 mg，3天后出现四肢乏力，不能站立，并出现少尿。血常规检查正常；尿常规示蛋白（++）、隐血（++）；血生化：肌酐 499.7 μmol/L，尿酸 958.1 mmol/L，钠141.0 mmol/L，钾 3.44 mmol/L，LDH 292.3 U/L，CK 2 846.6 U/L，肌红蛋白1 623.6 μg/L。肾小管功能示冰点渗透压800 Osmol/kg。诊断为药物中毒，急性肾功能衰竭（ARF），RL。经碱化尿液、利尿、肠道透析等对症支持治疗，患者肾功能恢复。

1.2抗抑郁药

已有阿米替林、阿莫沙平、多塞平、普罗替林、氟西汀、文拉法辛引起 RL的报道［1]。王迎红等［6]报道1例38岁的男性抑郁症患者，患病4年，每晚应用多塞平75～ 100 mg，发生RL，经血液灌流、补液、利尿等治疗，3天后病情好转。韩丽娟等［7]报道1例52岁男性强迫症患者，应用舍曲林200 mg/d治疗，36天后出现 CK明显升高，达1 089 U/L，将舍曲林减至100 mg/d，27天后恢复。刘云云等［8]报道1例28岁男性抑郁症患者，应用文拉法辛150 mg/d治疗 8个月，出现肌痛、肌无力、CK 1 643 U/L，肌红蛋白237 μg/L，停用13天后恢复。

1.3心境稳定剂

已有锂盐及丙戊酸盐引起RL的报道［1，9]。

1.4抗焦虑药及催眠药

2危险因素

精神药物引起RL的危险因素包括：年龄大、合并心脏病、高血压、神经系统疾病等、精神药物剂量过大、用药时间过长、给药过快及合并用药等［4]。

3病理生理机制

精神药物引起RL的病理生理机制尚未阐明。可能与药物引起肌细胞的能量供应缺乏或直接损伤肌细胞有关［1]。

正常肌细胞在安静状态下，位于细胞膜上的离子通道 （包括Na+/K+泵及Na+/Ca2+交换器）维持细胞内低Na+、Ca2+浓度及高K+浓度。肌细胞去极化引起肌浆网储存的Ca2+流入细胞质，通过肌凝蛋白偶联作用引起肌细胞收缩。这些过程依赖于ATP的能量供应。因而，任何通过肌细胞直接损伤或ATP能量供应减少对离子通道损伤将破坏细胞内离子浓度的平衡［1]。

当发生肌肉损伤或ATP损耗时，细胞内Na+、Ca2+流入过多，细胞内高Na+增加水分进入细胞，破坏细胞内空间的完整性。长期存在细胞内高Ca2+导致持久的肌纤维收缩，进一步耗竭 ATP。Ca2+浓度升高激活 Ca2+依赖蛋白酶及磷脂酶，促发细胞膜溶解，进一步损伤离子通道。最终导致肌细胞周围出现炎性改变，爆发肌细胞溶解，引起肌纤维坏死，释放肌细胞内容物进入细胞外间隙及血流［1]。

此外，药物导致严重低K+血症，降低了肌细胞膜转运电位，使肌肉细胞内K+显著减少而致肌肉损害，引起RL［11]。

4临床表现

四类精神药物所致RL的临床表现没有差异。RL的临床表现轻重不一，可表现为仅有血清CK水平极度升高而无任何症状体征，也可出现与CK极度升高、电解质紊乱、ARF及弥漫性血管内凝血（DIC）有关的危及生命的状态。RL的典型三联征包括肌痛、肌无力及茶色尿。体格检查可见肌肉紧张及肌肉肿胀。但典型三联征仅见于不到10%的患者，超过50%的患者没有肌痛或肌无力，而以变色尿为初始症状。全身症状包括心动过速、全身不适、发热、恶心、呕吐等非特异症状［1]。约15% ～ 40%的患者合并急性肾功能不全，严重时出现代谢性酸中毒、低血容量休克、DIC等多脏器功能障碍，死亡率可高达20%［12]。

5实验室及其他检查

5.1血清CK

CK是诊断RL最重要也最敏感的指标，血清CK水平在肌肉损伤后2～12小时开始升高，1～3天达高峰，3～ 5天后逐渐下降［12]。

5.2病理表现

RL的病理改变为病变区域横纹肌细胞弥漫性急性溶解破坏、肌纤维坏死伴散在肌纤维再生［13]。

5.3超声影像学改变

RL的超声影像图显示：病变区域横纹肌模糊不清，回声增强，呈云雾状或毛玻璃样，于肌间或肌肉与骨表面间出现液性暗区，彩色多普勒超声（CDFI）未见血流信号［13]。

5.4 CT表现

RL的CT表现为筋膜增厚，受损肌肉肿胀，可见片状低密度坏死灶和水肿区及周围斑片状高密度钙化灶［14]。

5.5 MRI表现

RL的典型 MRI表现为病变横纹肌肿胀、境界模糊，内见片、絮状异常信号，T1WI为低信号，T2WI为高信号；增强后病变于T1WI有不同程度片、絮状强化，磁共振血管成像（MRA）示病变区供血动脉走行自然，未见狭窄及中断。临床上较多病例在常规T1WI及T2WI上无明显信号表现，但T2WI脂肪抑制序列均表现为高信号，因而认为在RL诊断中T2WI脂肪抑制序列及增强扫描为必备检查序列［15]。

6诊断

精神药物所致RL的诊断，可参考诊断RL的几项指标［16，18]：①有使用引起 RL的精神药物史；②血清CK≥正常值5倍（＞ 1 000 U/L），也有学者认为CK≥正常值的10倍 （＞ 2 000 U/L）；③血、尿肌红蛋白明显升高；④尿潜血试验阳性但镜下未见红细胞；⑤排除其他原因所致RL。

7鉴别诊断

7.1创伤及压迫所致RL

创伤特别是钝性损伤及挤压伤是引起RL的常见原因，如与严重自然灾害或人为创伤性事件如轰炸、地震、建筑物倒塌有关的挤压伤，RL常发生于严重肌肉挤压解除后，因此时允许肌肉分解产物进入循环系统。高压电损伤（如触电或雷击）是创伤引起RL的另一原因。多达10%的电力事故幸存者发生RL［1，19]。此时患者有明确创伤史，可资鉴别。

7.2肌肉局部缺血所致RL

骨骼肌细胞坏死可由于长时间肌肉缺氧，最终发生RL及ARF。肌肉局部缺血的原因包括在外科手术期间的血管加压、血栓形成、栓塞、筋膜室综合征、一氧化碳中毒或镰状细胞疾病等。体温过低通过减少肌肉血液灌注引起RL较为罕见［17]。

7.3中暑

中暑发生于患者中心体温超过40.5℃时，长期暴露于极度高温环境不仅可引起RL，也与血压过低、乳酸酸中毒、低血糖、DIC及器官衰竭有关［20]。劳力性中暑极少见于女性，可能与女性雌激素水平增加对肌肉具有保护作用有关［21]。

7.4躯体疾病所致RL

①感染：流感病毒是引起RL最常见的病毒。其他病毒如艾滋病病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒及西尼罗病毒等也有报道。细菌感染以肺炎球菌及军团菌感染常见。此时，患者有相应感染的症状体征［1]。②电解质紊乱：低钠血症、高钠血症、低钾血症、低磷酸盐血症等均可以起RL［12]。③内分泌疾病：甲状腺机能减退、糖尿病酮症酸中毒、高醛甾酮症［1]。④自身免疫性疾病：皮肌炎、多肌炎［1]。⑤遗传缺陷：糖酵解或肝糖原分解障碍，如McArdle病、Tarwi病、乳酸脱氢酶及脱支酶缺乏；血脂代谢障碍，如肉毒碱棕榈酰转移酶Ⅰ、Ⅱ缺乏、长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏等［1]。

7.5恶性综合征（NMS）及恶性高热症（MH）

NMS与应用抗精神病药物有关，以高热、肌强直、自主神经功能紊乱和精神状态改变为特征。可引起RL，可能是由于NMS患者肌强直和震颤产生大量热量所致［1]。

研究发现MH患者50%是常染色体显性遗传病，20%为常染色体隐性遗传病。常发生于易感个体全身麻醉的情形下，其发生率为成年麻醉者的1/50 000～ 1/100 000。症状包括骨骼肌强直、呼吸急促、心动过速、发热、血液动力学不稳定及乳酸血症，可引起RL［1]。

7.6其他药物及制剂所致RL

许多其他药物及制剂可致RL，如降脂药（辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、依替米贝、苯扎贝特、氯贝丁酯等）、物质滥用（如酒精、可卡因、海洛因、苯丙胺、甲基苯丙胺、苯环己哌啶等）、抗组胺药（苯海拉明、多西拉敏）、其他药物（如两性霉素B、三氧化二砷、琥珀酰胆碱、青霉胺、奎尼丁、水杨酸盐、噻嗪类利尿剂、加压素、茶碱等）也可引起RL，应注意鉴别［1]。

8治疗

精神药物所致RL的治疗原则包括立即停用致病药物，早期大量补液，渗透性利尿和碱化尿液，保护肾功能，积极处理并发症，必要时血液透析［12]。RL最重要的治疗目标之一是避免急性肾损伤。由于筋膜间隙可能的液体积聚以及血容量不足，输液治疗对防止肾前氮质血症是必要的。氮质血症主要通过以1.5 L/h的水合作用来预防。另一种选择是500 mL/h盐溶液与5%葡萄糖溶液500 mL/h每小时交替，每输注2～3 L溶液后给予50 mmol碳酸氢钠，达到尿量200 mL/h，尿pH＞6.5，血浆pH＜ 7.5［1]。在急性状态下RL体液补充的早期目标为［1]：①通过补充血容量、纠正电解质及酸碱平衡快速纠正休克（高血钾及酸中毒）；②碱化尿液保护肾功能，对抗肌红蛋白尿及高尿酸尿的肾毒性效应；③通过促进肌内水肿保护肌肉完整性及筋膜腔肌肉减压；④通过纠正酸中毒及高钾血症逆转不适当的小动脉血管舒张，恢复受损肌肉的小动脉收缩。对于筋膜室综合征患者应进行筋膜切开术以减少对肌肉和肾脏的损害。

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Progress in Study on Rhabdomyolysis Induced by Psychotropic Drugs

Sun Zhenxiao1，Sun Yuxin2，Yu Xiangfen1（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China；2 2013 Grade of Medical College of Shandong University，Jinan 250012）

Psychotropic drugs may cause rhabdomyolysis（RL）which is classically exhibited by a triad of symptoms，i.e.myalgia，amyasthenia and tea-colored urine.An elevated creatine kinase level is the most sensitive and the most important indicator for diagnosis of RL.This paper reviews the psychotropic drugs causing RL，as wellasriskfactors，pathomechanism，clinicalmanifestation，laboratoryandotherexamination，diagnosis，differential diagnosis and treatment of psychotropic drug-induced RL.

Psychotropic Drugs；Adverse Reaction；Rhabdomyolysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.05.009

孙振晓，男，主任医师。研究方向：临床精神医学。通讯作者E-mail：szx.ywk@163.com

2016-01-16）