IL-17在肿瘤发生发展中的作用及其临床意义

李必一，王若雨，赵勇



IL-17在肿瘤发生发展中的作用及其临床意义

李必一，王若雨，赵勇

作者单位：116001 大连大学附属中山医院肿瘤科（李必一、王若雨）；100101 北京，中科院动物所膜生物学国家重点实验室（赵勇）

白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）是由多种细胞分泌的一种促炎性细胞因子。IL-17 在多种肿瘤中发挥着关键作用。在临床研究中，Zhu 等[1]发现人类乳腺癌肿瘤中存在 IL-17 蛋白的表达。胃癌患者外周血中 CD8+T 细胞产生的 IL-17 水平升高，且与胃癌的进展相关[2]。另外，在肺癌伴随恶性胸腔积液患者的胸腔积液中，IL-17 的浓度明显高于其在良性胸腔积液患者胸腔积液中的水平[3]。然而，IL-17R 敲除小鼠和 IL-17/IFN-γ 双敲小鼠抑制肿瘤生长[4]，提示 IL-17 具有促进肿瘤生长作用。有报道认为，IL-17 以T 细胞依赖的方式抑制肿瘤的生长[5]。在 IL-17 敲除小鼠中肿瘤的生长速度显著加快[6]。因此，IL-17 可能通过不同的机制发挥着促进或抑制肿瘤的效应。下面主要就 IL-17在肿瘤中的作用进行简要综述。

1　IL-17 家族及其受体

IL-17 家族主要由 6 名成员组成，分别是 IL-17A（又称 IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）、IL-17F。IL-17 家族受体主要包括 5 个受体：IL-17 RA、IL-17RB/IL-25R、IL-17RC、IL-17RD/SEF 和 IL-17RE，它们具有基因同源性[7]。其中，IL-17A 是目前研究比较广泛的促炎性细胞因子，主要由 CD4+T 细胞产生，在多种疾病如银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病及多种癌症的发生发展过程中起关键作用。IL-17RA（又称 IL-17R），是 IL-17A 和 IL-17F 的受体，在全身组织尤其是造血组织中广泛表达[8]。IL-17RA 与 IL-17RC 具有协同作用，在内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和树突状细胞对 IL-17A发生应答反应[7, 9]。IL-17RB 在多种器官如肾脏、肝脏和Th2 细胞中表达[10]。IL-17A 和 IL-17F 对 IL-17RC 具有较高的亲和力，在非免疫器官中如前列腺、前列腺癌组织、甲状腺和关节中表达[11-12]。IL-17RD 在乳腺、前列腺、胸腺和卵巢的内皮细胞内表达[13]。IL-17RE 为 IL-17 受体家族中研究最少的受体，是 IL-17C 的特异性受体，IL-17C 通过 IL-17RE-IL-17RA 复合物激活下游信号介导抗菌肽和促炎性分子基因的编码[14]。IL-17 家族及其受体在机体多种免疫应答中发挥着关键的作用。

2　IL-17 来源

人们目前认为 IL-17 主要由 Th17 细胞产生。Th17 的分化受 IL-6、IL-1β、IL-2、IL-23 和 TGF-β 等一系列细胞因子的严格调控，其中 IL-6 和 IL-23 激活 STAT3，STAT3激活转录因子 ROR-γt 介导编码 IL-17 的基因进行转录[15-16]。不同的细胞因子组合包括 TGF-β 加 IL-6、TGF-β 加 IL-21、IL-1β 加 IL-6 以及 IL-1β 加 IL-23 都可以共同诱导人 Naïve T 细胞向 Th17 细胞分化[17]。最近研究表明，去泛素化酶 DUBA 可以负向调控 T 细胞产生 IL-17[18]。

虽然人们认为 Th17 细胞是 IL-17 的主要来源，但是许多其他的细胞也可产生 IL-17。有报道显示，γδ T 细胞在IL-1β 和 IL-23 作用下表达 IL-23R 和 RORγ，从而介导IL-17、IL-21 和 IL-22 的产生[19]。另外，NF-κB 家族的两个成员 RELA 和 RELB 共同作用可以调控 γδ T 细胞产生 IL-17[20]。LTi-like（淋巴组织诱导样细胞）同样可以快速产生 IL-17 和 IL-22[21]。IL-17 的另一个重要来源是一群名为固有淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILCs）的免疫细胞，是一群形态学上类似于淋巴细胞但却不表达经典的标记（例如 TCR 或者 CD45）的细胞[22]。有报道肺脏中不表达NK1.1 的 iNK 细胞可产生大量 IL-17[23]。此外，中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞也可以在天然免疫应答过程中迅速产生 IL-17[24]。

3　IL-17 影响肿瘤发生发展及其机制

3.1IL-17 促进肿瘤发生发展

IL-17 可以通过促进血管形成、促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡促进肿瘤生长以及调控肿瘤的免疫应答等多种途径促进肿瘤发生与发展。

恶性肿瘤的生长主要取决于血管形成，持续的血管形成对于肿瘤的发生发展和转移非常关键，阻断瘤内血管形成会导致瘤内细胞缺氧而死亡。研究表明，IL-17 在乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌等肿瘤组织中表达均显著升高，同时肿瘤局部微血管密度增大[25-28]。有报道显示，在结肠癌患者肿瘤局部浸润的肿瘤相关巨噬细胞和 Th17 所分泌的 IL-17通过上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达促进瘤内血管形成，增加肿瘤内微血管密度（micro vessel density，MVD)[28]。同样，胃癌肿瘤局部产生的 IL-17 通过 IL-17/IL-17RA 信号轴调控肿瘤微环境血管形成[29]。在前列腺癌和前列腺肥大患者的前列腺组织中，免疫组化结果显示，IL-17A、IL-17RA、IL-17E 和IL-17F 表达显著高于正常对照组，并伴随炎性细胞浸润增多及 CD31+血管内皮细胞增多，而对于小鼠来说 IL-17RA敲除鼠经过阉割去势治疗后 VEGF 表达水平下降，血管形成减少[30-31]。在多发性骨髓瘤 2，3 期患者血清中，IL-17 的水平显著高于 1 期患者，并且血清中 IL-17 的水平与VEGF、TNF-α、MVD 的水平呈正相关[32]。最近有报道证实，非小细胞肺癌中 IL-17 通过 STAT/GIV 通路介导VEGF 的产生，促进瘤内血管形成，增加肿瘤微血管密度[33]。另外，将 IL-17 转染入肝癌细胞的体外实验也发现 IL-17明显具有促进肿瘤血管形成的作用[34]。同样，在肺癌荷瘤小鼠体内，IL-17 上调 CXCL1、CXCL5、CXCL6 及CXCL8，并且通过促进 CXCR2 依赖的血管生成来增加瘤内血管生成活动[35]。总之，IL-17 可以上调 VEGF 等促进血管形成的因子的表达，促进肿瘤组织内血管的形成，增加肿瘤局部微血管密度为肿瘤的生长提供有利条件，从而促进肿瘤生长。

除促进肿瘤血管形成外，IL-17 还可以通过促进肿瘤细胞的增殖和存活促进肿瘤的生长。应用 IL-17A和 IL-17E刺激人乳腺癌细胞株证实，这两种细胞因子可以介导与调控细胞周期，抑制细胞促凋亡蛋白和控制蛋白合成相关的c-RAF、ERK1/2 和 p70 S6 酶的磷酸化。而且，IL-17A 和IL-17E 还可促进肿瘤对抗癌药物多西他赛的耐药性，从而抑制肿瘤细胞的凋亡，促进肿瘤的生长[36]。此外，在卵巢癌微环境中产生的 IL-17 通过激活 NF-kB 和 P38/MAPK信号通路，促进 CD133+肿瘤干细胞的自我增殖[37]。在基底细胞癌和鳞状细胞癌中浸润大量的 IL-17+与 IL-22+T淋巴细胞，在体外实验中证实 IL-17 和 IL-22 具有增加肿瘤细胞增殖与迁移的能力[38]。然而当把小鼠 IL-17R 敲除以后，肿瘤细胞增殖能力受到抑制而其凋亡能力增强[4]。因此，IL-17 通过促进肿瘤细胞增殖并抑制其凋亡来促进肿瘤的发生发展，而阻断 IL-17 可以抑制肿瘤发生发展，为临床治疗肿瘤提供一种新的策略。

IL-17 还可通过招募其他免疫细胞到肿瘤组织局部分泌促瘤性细胞因子来间接促进肿瘤的生长。有研究表明，肿瘤局部组织浸润的 Th17 细胞产生的 IL-17 通过 NF-κB 和 ERK 信号通路介导 G-CSF 的产生，从而引起不成熟的髓系细胞动员并招募到肿瘤局部，发挥促进肿瘤作用[39]。Benevides 等[40]则证实 IL-17 可以诱导肿瘤细胞产生 IL-6 和 CCL20，后两者有助于 Th17 细胞向肿瘤局部的募集和进一步分化，并且可以改变非转移性肿瘤细胞的基因表达谱，从而促进肿瘤的生长，阻断 IL-17 后则抑制了肿瘤的生长，并且减少中性粒细胞的迁移和继发性转移。在人结肠癌组织中，天然 γδ T 细胞是 IL-17 的最主要来源。患结肠癌时，肿瘤引起肠道内皮屏障损坏，引发细菌入侵，导致 DC浸润到肿瘤局部组织并产生 IL-23，IL-23 进一步激活 γδ T细胞使其分泌 IL-17、IL-8、GM-CSF、TNF-α 等细胞因子，这些细胞因子又可进一步趋化 MDSC 并为它们的生存提供有利的微环境，以维持其免疫抑制活性，从而促进肿瘤的发生发展[41]。而在皮肤癌和前列腺癌中，IL-17R 敲除后CD8+T 细胞的浸润增加而 CD11b+髓系细胞的浸润减少，并且 MDSCs 的发育受影响，抑制皮肤癌中炎症引起的皮肤病理性增生以及促肿瘤分子的产生[4, 30, 42]。因此，多项研究表明，IL-17 协同其他免疫细胞共同发挥促进肿瘤发生发展的作用。

3.2IL-17 促进肿瘤转移

IL-17 不仅能够通过促进肿瘤组织内血管形成等机制促进肿瘤的生长，还可以促进肿瘤转移到其他组织器官，进一步造成对机体的损害。在肺癌中 IL-17 无论是在体内实验还是体外实验均能通过 IL-6-STAT3 通路促进非小细胞肺癌的转移，IL-17 介导 IL-6 的产生，激活致癌信号传感器并激活转录因子 STAT3[43-44]。同样，在肝细胞癌中，IL-17激活 AKT 介导 IL-6 的产生，IL-6 进一步激活JAK2/STAT3 信号随后上调 IL-8、MMP-2 和 VEGF 的表达[34]。在人结肠癌组织中，IL-17A 和 IL-17RA 激活细胞外信号调节激酶（ERK）1/2 和 JNK 通路，增加 MMP-9、MMP-7、MMP-2、Bcl-2 和细胞周期蛋白 D1 的表达，降低了具有促进细胞凋亡作用的 Bcl-2 相关 X 蛋白（BAX）的表达，并且提高了 VEGF 和 VEGFR 的表达水平[45]。而在肺癌组织中，IL-17 减少了与 SRSF1 相互作用，增加了MMP-9 mRNA 的稳定从而促进肿瘤的生长[46]。IL-17 同时还可以上调 VEGF-C，参与非小细胞肺癌的淋巴管形成[47]，因此，IL-17 不仅通过促进肿瘤血管形成，还可以促进淋巴管的形成来参与肿瘤的转移。IL-17 通过 ERK/P38 细胞内信号转导和转录因子 NF-κB 来诱导 CCR6 的表达升高，促进肿瘤细胞的迁移[48]。另外，IL-17 还可能通过介导转录抑制因子 ZEB1 的表达来促进肺癌细胞上皮间质转化（肿瘤进展和转移过程中的重要过程）从而促进肺癌的进展和转移[49]。以 IL-17 为靶点的靶向治疗可以有助于减少血道和淋巴道转移，为临床治疗肿瘤提供一种新的策略。

3.3IL-17 的抑瘤作用

尽管诸多报道提示 IL-17 具有促进肿瘤发生发展的作用，仍有证据显示 IL-17 还具有抑瘤的作用。在结肠癌组织中，IL-17 的表达水平显著高于结肠腺瘤和非肿瘤组织，Cox 回归分析显示，IL-17+的结肠癌患者总生存率更高，提示 IL-17 可以作为结肠癌预后良好的标志[50]。肿瘤局部浸润的 Th17 细胞上调肿瘤组织中 CCL2、CCL20 的表达，招募 DC 到肿瘤局部组织，DC 摄取肿瘤局部以及转移淋巴结中的肿瘤抗原，显著激活具有抗肿瘤效应的 CD8+T 细胞，从而抑制肿瘤生长[6]。肿瘤局部的 Th17 细胞可以刺激Th1 型趋化因子 CXCL9、CXCL10 的产生，进而募集CD8+T 细胞到肿瘤局部发挥抗肿瘤的保护作用，并且 Th17在肿瘤内浸润程度与 NK 细胞浸润程度呈正相关[51]。当把小鼠 IL-17 敲除以后，荷瘤鼠的肿瘤生长加快，肺转移灶增多，肿瘤内以及引流淋巴结内的 IFN-γ+NK 细胞和 T 细胞浸润减少[52]。另外，B 细胞产生的 IL-17E 可招募嗜酸性粒细胞到肿瘤局部组织杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤活性[53]。由此可见，IL-17 在肿瘤中也可作为一个保护性因子发挥免疫功能，抑制肿瘤的生长。

3.4IL-17 在肿瘤疾病中的临床意义

IL-17 可能为临床预测肿瘤发生、早期诊断以及肿瘤治疗和判断疾病预后提供更好的方法。有报道显示，IL-17Ars2275913G > A 和 IL-17F rs763780T > C 基因多态性与罹患胃癌的高危风险有关，这些基因多态性可以与慢性幽门螺杆菌感染起到协同作用，共同增加胃癌发生的几率[54-55]。Zhou 等[56]也发现 IL-17Ars2275913 和IL-17Fr763780 与膀胱癌的发生以及肿瘤分期密切相关。另外，IL-17rs6973569 基因多态性可能是易患结肠癌的原因[57]。而非小细胞肺癌患者无论是否伴发慢性肺阻塞性疾病，血清中 Th17 释放的因子如 IL-23、IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α 水平均明显高于健康对照组，这些细胞因子水平的增加与患非小细胞肺癌的几率增加有相关性[58]。在最近的报道中发现，IL-17 在甲状腺癌患者血清中浓度明显高于甲状腺腺瘤患者，可以作为诊断甲状腺癌的肿瘤标志物[59]。在咽喉癌患者肿瘤组织中 IL-17 的表达水平显著高于对照组，且肿瘤晚期表达水平高于早期，IL-17 可以作为临床诊断咽喉癌的一种具有高度敏感性和特异性的辅助标记物[60]。IL-17 高表达提示具有患癌风险，可以作为预防肿瘤的特异性肿瘤标志物，预判肿瘤发生，监测肿瘤复发，为临床早期诊断肿瘤的发生提供良好的依据，对肿瘤的早期治疗至关重要。

IL-17 的高表达与肿瘤的预后有一定的相关性。近期的一项 meta 分析结果显示，患者实体瘤组织中 IL-17 的高表达与较低的无病生存率（disease free survival，DFS）密切相关，高表达 IL-17 的胃癌患者总生存率（overall survival，OS）和 DFS 较差，同样在肝细胞癌和非小细胞癌中 IL-17也是对预后不利的因素，而在食管鳞状细胞癌和卵巢癌中却是对预后有利的保护因素[61]。有报道显示，乳腺癌肿瘤微环境中能够产生 IL-17 的细胞增多成为乳腺癌预后不良的因素[62]。IL-17 还可以增加肿瘤对 VEGF 抑制剂的耐受，使抗肿瘤治疗效果不佳，预后不良[39]。最近有研究表明癌周组织中 IL-17 的高表达降低肝内胆管癌患者的 OS 和DFS，癌周 IL-17+细胞和 IL-17RA 的表达可以作为预测肝癌患者术后复发的有效标志[63]。肝细胞癌和乳腺导管癌患者瘤内 IL-17 高表达与较低的 OS 和 DFS 相关且 IL-17高表达的患者预后不良[40, 64]。同时，IL-17A 和 IL-17E 还可以介导低分子量周期蛋白 E（LMW-E）的产生，LMW-E的高表达在乳腺癌患者中提示较低的生存率[36]。结肠癌患者血清中 IL-17 的浓度与瘤内 P53 的表达呈负相关，结合分析 P53 和 VEGF 的表达情况，IL-17 也可以作为结肠癌患者有价值的肿瘤标志物，为肿瘤特性提供辅助信息[65]。同样，在胃癌患者肿瘤组织中 IL-17RA 的表达也是显著高于正常组织，并且与肿瘤的进展、淋巴结的侵袭、肿瘤远处转移、临床肿瘤 TNM 分期等密切相关，可以作为判断预后的一个独立因素[66]。因此，IL-17 可以作为临床诊断、治疗、判断肿瘤患者预后情况的一项可靠指标。

4　小结

IL-17 是由 Th17 细胞、ILCs、iNK、γδ T、LTi-like 细胞、肥大细胞、巨噬细胞等产生的一种促炎性细胞因子。对于肿瘤，IL-17 通过调控 VEGF 的表达促进肿瘤血管形成，促进肿瘤细胞增殖、抑制其凋亡以及促进肿瘤组织淋巴管形成等机制促进肿瘤的生长与转移。IL-17 可招募其他类型的免疫细胞到肿瘤局部组织，发挥促进肿瘤生长的作用。所以，IL-17 可以作为肿瘤临床治疗的一个新靶点。另外，IL-17 还与某些肿瘤的预后不良相关，可作为临床肿瘤预后判断的一项指标。但是，在不同的肿瘤组织中，IL-17 对一些肿瘤具有抑制性作用。因此，对于 IL-17 在肿瘤中发挥的生物作用与临床意义有待进一步澄清。

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收稿日期：2015-10-12

通信作者：王若雨，Email：wry1963@sohu.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-713X.2016.01.013