雷公藤的药理作用及毒性研究进展

张 倩，彭广操，朱明军



雷公藤的药理作用及毒性研究进展

张 倩1，彭广操2，朱明军2

雷公藤作为一种传统中药，所含化学成分复杂，具有多种药理活性，是目前国内外研究的热点天然药物之一。无论是中药雷公藤还是其制剂在临床上都有广泛的应用。本研究综述近年来雷公藤药理作用的最新研究进展，旨在阐述雷公藤类药物的发展前景。

雷公藤；药理作用；毒性；制剂；研究进展

雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.F.)为卫矛科植物雷公藤的根，味苦、辛，性寒，有毒。《本草纲目拾遗》记载“出江西者力大，土人采之毒鱼，烦蚌螺之类亦死，其行爆裂”。归心、肝、肾经。功效祛风通络、除湿止痛、解毒杀虫。用于湿热结节、癌瘤积毒，临床常辨证用药用于治疗多种自身免疫性疾病、肿瘤及各种皮肤病等[1-3]。在治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、急慢性肾小球肾炎、牛皮癣[4]、湿疹等方面的临床疗效显著。现代药理研究表明其治疗上述疾病的主要机制是通过免疫调节、抗炎、抗细胞增殖[5]等。

1 药理作用

至今已从雷公藤中分离出70多种化学单体[6]，包括二萜类、生物碱类、三萜类、倍半萜类等，其中主要成分为二萜类，其中的雷公藤甲素(又称雷公藤内酯醇)被认为是雷公藤多甙的主要活性成分。其次为生物碱类。其主要药理作用总结如下。

1.1 免疫抑制 雷公藤的免疫抑制作用具有独特、广谱的特点，在治疗自身免疫性疾病中，对机体细胞免疫、体液免疫，对促炎性细胞因子白细胞介素(IL-2)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，γ-干扰素(IFN-γ)和抗炎性细胞因子(IL-4，IL-6，IL-10)均有一定的抑制作用[7]。雷公藤内酯醇能够降低多种炎性因子合成，抑制免疫细胞增殖及诱导细胞凋亡等。红斑狼疮病人存在着多种免疫学方面的异常，给予雷公藤治疗后，大多疗效显著。经实验室检查发现，随着红斑狼疮病人病情的改善，其血液中的免疫学异常能发生不同程度的逆转。体外试验也证实雷公藤中的生物碱可以抑制抗体的形成。

1.2 抗炎 张月琴[8]动物实验观察雷公藤多甙对急性期炎症渗出和后期组织增生的影响，发现雷公藤有直接的抗炎作用，它能够影响多种炎症介质、细胞因子及某些转录因子的合成。对早期毛细血管通透性的增加、渗出和水肿有明显的抑制作用，对晚期的增殖性病变起到迅速抗炎消肿的作用。推测，雷公藤对急慢性炎症均有较好的治疗作用。

1.3 抗动脉粥样硬化 雷公藤能扩张血管，增加血流量，同时还可以降低血液黏滞度、抑制血小板的异常聚集和黏附，最终改善微循环中的“血瘀”现象。赵通洲等[9]临床观察发现，糖尿病合并不稳定型心绞痛病人服用雷公藤多苷后心绞痛缓解率达77.14%，硝酸甘油使用量亦明显减少，并且雷公藤多苷组病人血中糖化血红蛋白、C反应蛋白(CRP)水平低于潘生丁组。说明雷公藤多苷可通过抗炎作用阻断动脉粥样硬化(AS)、糖尿病(DM)的始动因素，改善糖尿病合并不稳定型心绞痛病人动脉粥样硬化的进展。小剂量雷公藤多甙还可以减少动脉粥样斑块的形成，延缓糖尿病下肢动脉硬化闭塞症病人血管硬化和闭塞的速度，在改善临床症状、动脉血流速度等方面优于常规治疗方法[10]。因此，雷公藤及其提取物临床可用于治疗冠心病、冠脉支架术后再狭窄和糖尿病引起的下肢动脉粥样硬化闭塞症等动脉粥样硬化性疾病。

1.4 抗肿瘤 雷公藤抗肿瘤具有多靶点作用，既可以诱导细胞分化又可促进细胞凋亡，还可以杀伤肿瘤细胞，其机制可能在于通过烷化作用抑制肿瘤细胞DNA的合成。雷公藤甲素、雷公藤乙素在抗肿瘤的同时，还可以抑制蛋白质和RNA的合成。对白血病、 子宫肌瘤、胃癌、乳腺癌、胆管癌、胶质瘤、前列腺癌等均有抗肿瘤作用[11]。

1.5 抗生育作用 雷公藤对男性睾丸有毒性作用，同时对附睾和精子生成亦有不良影响。口服雷公藤片可致男性睾丸发育不全，生育能力下降，精子活力下降，精子减少，精子畸形[12]。现在普遍认为，雷公藤对女性生殖系统的毒副反应主要表现在对卵巢的抑制。有临床报道，女性服用雷公藤片1个月后即出现月经紊乱，甚至闭经，大剂量服用可能出现难以修复的性腺发育障碍[13]，中药治疗以补肾益气为主。

1.6 抗排异作用 雷公藤是临床中较常见的中药免疫抑制剂，既往临床研究及动物实验证明其具有良好的抑制器官移植后排异反应的作用[14-15]。Xin等[16]报道了雷公藤内酯能够延长大鼠移植后胰腺的存活期限，而且对胰腺功能无损害作用。(5R)-5-羟基三萜酸类化合物(LLDT-8)是从雷公藤内酯中分离出的新型化合物，无论体内试验还是体外研究中LLDT-8均显示良好的免疫抑制作用。Li等[17]在大鼠同种异体心脏移植模型中证实，雷公藤内酯能够明显减少FK506 (tacrolimus，译名他克莫司)的使用剂量，两者具有良好的协同免疫抑制作用。还有研究发现雷公藤多苷可部分取代环孢素A(ciclosporin A)，有效减轻器官移植后的排异反应，提高环孢菌素的临床疗效，将二者合用具有协同作用。不仅可以减少环孢菌素的用量，还可以减少因单独使用环孢菌素所产生的不良反应。

1.7 神经组织保护作用 雷公藤及其衍生物能够促进神经元的存活和轴突伸展，延缓多种神经病变性疾病，如多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病等的病理进展，加速受损脑功能的恢复，具有明确的神经保护作用。具体机制可能与其抑制小角质细胞活化和炎症因子释放、拮抗兴奋性氨基酸毒性和钙超载、抗氧化活性、促进神经因子的释放等有关[18]。

1.8 其他作用 雷公藤还具有杀菌、解热镇痛作用。雷公藤在治疗哮喘、强直性脊柱炎方面也有一定作用[19]。雷公藤毒苷还具有抗艾滋病病毒的作用。萨拉子酸(salaspermic acid)是近年来从雷公藤中提取出的活性成分，研究证明其能够抑制H9淋巴细胞中HIV-1的复制和重组反转录酶的活性，具有明确的抗艾滋病毒的作用。

2 毒 性

雷公藤是近半个世纪以来报道发生中毒事件最多的中草药之一，其毒性为全株有毒。研究表明其对消化、心血管、生殖、泌尿、骨髓及血液等系统均有损害[20]。主要临床表现有：恶心、呕吐等胃肠道反应，严重时可出现消化道出血；长期服用可能造成急性肾衰；急性肝损伤[21]；口唇、口腔黏膜溃烂，皮肤色素加深，脱发；少数病人可发生心律失常，或者有心电图的变化；女性服用雷公藤药物可出现闭经，停药后即恢复；还有皮肤过敏反应临床报道；长期服用还会造成骨质疏松，产生对骨骼肌不可逆的损伤；对血液系统的不良反应包括白细胞、红细胞及血小板下降，继发性粒细胞缺乏症等。以上作用可能与诱导氧化应激、诱导细胞凋亡等多途径共同作用有关。在临床使用时要严格掌握适应证和禁忌证，同时控制药量。临床可通过中药配伍来达到增效减毒的目的。例如，配伍党参、黄芪、甘草、陈皮等健脾和胃理气，减轻消化道反应；配伍何首乌、生地、熟地、枸杞等减轻肝肾损伤；配伍仙茅、巴戟天、鹿茸、狗脊对抗男性精子减少、精子活力降低等。

3 小结与展望

虽然目前雷公藤及其相关提取物在活性成分提取、药理作用机制、制剂制作、临床应用等方面都取得了很大进展，但其毒副作用仍然限制了其临床应用。解决雷公藤毒副反应问题，提高临床应用的安全性，必须具有创新的思路和方法，需要进一步深入研究其毒性机制，综合和运用多种现代科技手段，提高制作工艺、合理配伍，并建立有效的质量评价体系，使雷公藤更高效地应用于临床。

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(本文编辑王雅洁)

国家重点基础研究发展计划(973 计划)“基于病证结合的气血相关理论研究” (No.2015CB554401)；河南省创新型科技团队(No.C20130050)； 河南省高校科技创新团队支持计划(No .13IRTSTHN012)

1.河南中医学院2013级研究生(河南郑州 450000)；2.河南中医学院第一附属医院

朱明军，E-mail：zhumingjun317@163.com

R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.018

1672-1349(2016)15-1753-03

2015-12-19)