单剂量滴眼液的分析与应用现状

刘晓伟　刘邦国　张凤俊

（解放军401医院药剂科，山东 青岛 266071）

单剂量滴眼液的分析与应用现状

刘晓伟刘邦国张凤俊

（解放军401医院药剂科，山东 青岛 266071）

单剂量滴眼液弥补了多剂量滴眼液的一些缺陷和不足，近些年在眼科用药的选择中受到越来越多的关注。本文分别从单剂量滴眼液的装量、无防腐剂、政策支持、经济性、生产工艺与设备以及缺点等角度分析近年来有关单剂量滴眼液的应用现状，阐述其开发应用前景。

滴眼液；单剂量；多剂量；防腐剂；综述

滴眼剂是由药物与适宜的辅料制成的无菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液，是供滴入的眼用液体制剂［1］。多剂量滴眼液是指现今市面上常见的，开启后能够反复使用的一类滴眼液，传统的滴眼液是多剂量包装。单剂量滴眼液是一种不添加防腐剂的一次性包装滴眼液，不宜多次反复使用。

多剂量包装滴眼液可以供多次连续使用，常常发生药液染菌或病人发生交叉感染等情况，因其装量有不合理性，在眼科用药中越来越突出，这将会影响到滴眼液在使用过程中的安全性、有效性和经济性。由此，单剂量滴眼液的研究越来越受到国内外的重视。

1单剂量滴眼液的装量

眼科临床经验表明眼部感染性疾病通常是两眼先后发病，而很少是单侧发病的，在使用滴眼液时一般也是两眼同时用药，为预防感染和早期治疗，通常先滴病情较轻的一侧，然后再滴病情较重的一侧。在设计滴眼液的装量的时候通常是按双眼一次用量确定的。滴眼液的用法和用量是影响滴眼液疗效的重要因素，在使用滴眼液时通常眼药瓶一滴药液的容量为50～ 75 μL［2］，滴入眼睛后大部分药液会流失，流失的药液约占 70%，眨眼情况下药液流失可达 90%，因此，一滴滴眼液的有效药量约为7 μL，相当于正常情况下眼睛泪液的容量，如此滴入4～ 5次，滴眼液在眼内的局部药液浓度可达到标示浓度的95%～ 97%，单次剂量应满足正确用药时两只眼睛的用量，即约为500～ 750 μL，因此单剂量装量应在0.5～0.8 mL之间［3］。

2单剂量滴眼液不含防腐剂

防腐剂是一类防止或限制微生物生长与繁殖的化学药品，其在化学实践中的首要应用就是防止药品的微生物污染。防腐剂一方面会产生毒性，另一方面会抵消药物的治疗作用［4-5］，另外，即使添加了防腐剂，也会因为防腐剂的种类、浓度、配伍及使用等因素，无法完全避免滴眼剂的细菌污染［6-7］。

多剂量滴眼液大多含有防腐剂［8］，单剂量滴眼液研发的目的之一是为了减少防腐剂的使用。针对滴眼液研究中的防腐剂问题，诸如防腐剂的毒性［9］，防腐剂的抑菌谱窄、效果差［10-11］，单剂量滴眼液实行无菌灌装处理，不加入防腐剂，通过无菌工艺和单次使用降低染菌率。这种不含防腐剂的单剂量滴眼液，不会带来由防腐剂所产生的危害，单次使用可以最大限度地减少污染［12］。

3单剂量滴眼液的政策支持

2010年版《中国药典》［13］附录中给出了眼用制剂的定义，是指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。药典规定眼用制剂应该为无菌制剂。眼内注射溶液和插入剂、以及供外科手术和急救用的眼用制剂，均不得添加抗氧剂、抑菌剂或不适当的缓冲剂，并且应使用无菌容器包装供一次性使用。

2010年版《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷）》在眼科疾病用药中规定了医院病房、门诊和手术三种情况下控制污染的重要事项。

医院病房使用的眼用药物应当专人专用，且眼用药物在开启一周后弃用。如果有特别需要关注的污染问题，则同一患者的每只眼睛也应当使用不同的药物容器，患者出院时，重新提供新的眼用药物，患者也可以带走出院当天已经发给他们的眼用药物。

在门诊用药中，如果条件允许最好使用单剂量滴眼液。如果只能使用多剂量包装的滴眼液，则应在一日工作结束后弃用。如遇到意外事件，以及在急诊等感染高风险的地方，应当尽量使用单剂量包装的滴眼液。如果使用多剂量包装的滴眼液，则应当在单次使用后弃用。

手术情况下，术前所用的滴眼液瓶在手术时应当弃用，手术中应使用新的滴眼液瓶。眼科手术中使用的滴眼液应尽量为单剂量包装。如果使用的滴眼液为多剂量包装，则每一位患者使用的滴眼液瓶都应当是独立的，并应在手术结束时弃用。

综上所述，作为无菌制剂的单剂量滴眼液无论是在医院病房，门诊用药还是手术情况下都作为首推。这样既可以避免污染，又可以减少防腐剂对眼部的伤害，更合理地应用于临床。

4单剂量滴眼液的经济性

滴眼液上标明的有效期是指未开封时的有效时间，这不同于片剂和胶囊剂等剂型的有效期，而对于滴眼液开启后的保存时间，说明书中通常都未明确标明。如果继续使用开启后几个月仍未用完的滴眼液，可能会造成眼部感染。在质量上，滴眼剂和注射剂基本相同，都属于无菌制剂，开封后不宜长期放置，要求在规定时间内使用。通常情况下，开启后滴眼液的放置时间为4周，若时间过长，则容易受到病原菌污染从而导致新的眼部感染。《中国药典》规定，滴眼剂开启后的使用期限不得超过4周。多剂量滴眼液装量不合理，经济性也受到影响，未用完的滴眼液和滴眼液瓶的丢弃，既增加了医疗垃圾污染，也浪费资源，使患者遭受不必要的经济损失。单剂量滴眼液一支为一次或者一天用量，也可以单支购买，不会造成浪费，携带方便，经济性强。

5单剂量的生产工艺与设备

虽然单剂量滴眼液比多剂量滴眼液有很多优势，但是目前生产单剂量滴眼液的设备因为工艺先进，造价高昂，在我国数量有限。生产单剂量滴眼液的厂家如要更改或者上新的生产线，成本高，耗资大，不仅涉及工艺和设备，还有无菌条件很难达到，现阶段很难大幅度展开。

对于医药企业而言，一台“三合一”设备动辄上千万，是一般滴眼液生产线价格的10倍左右。从目前已有商品看，一支单剂量包装滴眼液瓶和一支多剂量包装滴眼液瓶耗费的塑料差不多，使用单剂量滴眼液后将产生更多塑料废物。一支多剂量滴眼液能够使用20天左右，而同等剂量下单剂量滴眼液使用20天则需要40～ 60支，成本是多剂量的十几倍乃至几十倍。单剂量滴眼液是无菌制剂，不过受包装材料的限制，通常不使用终端灭菌的生产工艺［14］，而是采用吹灌封一体化生产工艺［15］。滴眼液的工艺研究除了对生产工艺本身的研究验证外，还需要关注生产环境，这样的流水线国内目前较难配置。

6单剂量滴眼液的弊端

单剂量滴眼液不含防腐剂，研制的目的之一也是为了减少防腐剂的使用。然而Ayaki M等［16］学者研究发现，即使使用不含防腐剂的滴眼液，患者也会出现虹膜色素沉着和结膜水肿等不良反应，可见不含防腐剂的滴眼液也并非绝对安全。据有关调查研究发现，在单剂量滴眼液的使用过程中，也可能存在很大的安全隐患［17］。

6.1单剂量滴眼液使用和储存过程中更易污染

单剂量滴眼液的装量大部分为0.8 mL，供一日内使用，相邻使用间隔大约是4小时，单剂量包装从开启到最后使用完，一般需要8～ 12小时，甚至更长时间。病人即使没有明显的眼部疾病，泪液中仍然会含有细菌，这些共生的细菌存在于结膜囊中，由于不含防腐剂，单剂量滴眼液在使用中极易被细菌污染，在放置过程中细菌也会不断增殖，给使用带来安全隐患。不含防腐剂的滴眼液开启之后，常温下很快会被细菌污染［18］。

6.2单剂量滴眼液大量使用，会造成很大的环境污染

由于单剂量滴眼液是单次使用或一日内用完，不仅价格昂贵，且包装不易分解，废弃后大量的滴眼液瓶会造成一定的白色污染；同时由于没有很好的垃圾回收机制，残留的大量滴眼液也会造成一定的环境污染。

单剂量滴眼液只能一次性使用，存在易染菌、价格较为昂贵、不环保等缺陷。

7展望

目前绝大多数滴眼剂均采用多剂量包装，可供连续多次使用，但是滴眼剂通常单次用量较少，在使用和放置过程中常常会出现滴眼剂染菌或交叉感染等情况。这一弊端目前的主要解决方法是向滴眼剂中添加一定量的防腐剂，而众多研究表明加入防腐剂并不是最理想的方法。单剂量滴眼液的出现可以避免上述弊端。随着国内外研究技术的发展，越来越多的滴眼剂将采用一次性的单剂量包装。不过并非所有滴眼剂都适合制成单剂量一次性包装，要综合药物本身的性质、用药成本和生产线等因素，具体产品进行具体分析，考察其制成单剂量包装的必要性，对于有必要的滴眼剂可以采用单剂量包装［19］。

［1］董迪，安瑗，毛璐，等.我院36种滴眼剂的说明书及单包装容量调查分析［J］.中国药物应用与监测，2013，10（3）：174-176.

［2］ 袁芳兰.浅谈正确操作滴涂眼药水的方法［J］.时珍国医国药，2004，15（6）：373.

［3］候景孝，隋万林，李明飞.单剂量滴眼剂的包装及工艺设计［J］.药房实践杂志，1996，14（4）：249-251.

［4］ 成海平.药品研发中防腐剂的应用及质控［J］.中国新药杂志，2005，14（8）：954-956.

［5］宁黎丽.眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制［J］.中国药学杂志，2007，42（23）：1836-1838.

［6］Rahman MQ，Tejwani D，Wilson JA，et al.Microbial contamination of preservative free eye drops in multiple application containers［J］.Br J Ophthalmol，2006，90（2）：139-141.

［7］ Hong J，Bielory L.Allergy to ophthalmic preservatives［J］.Curr Opin Allergy Clin Immunol，2009，9（5）：447-453.

［8］曲伟，许岩，方海洲，等.一种不含抑菌剂的双氯芬酸钠滴眼液及其制备方法［P］.中国专利，104127377A，2014-11-05.

［9］张新妹，胡昌勤，姜彩辉，等.滴眼剂中防腐剂的合理应用［J］.广东药学院学报，2003，19（3）：268-269.

［10］ 孙旭光，罗时运，王智群.滴眼瓶颈口微生物污染可能性的临床观察［J］.眼科，1999，8（4）：238.

［11］Geyer O，Bottone EJ，Podos SM，et al.Microbial contaminationof medications used to treat glaucoma［J］.Br J ophthamol，1995，79（4）：376-379.

［12］Tasli H，Cosar G.Microbial contamination of eye drops［J］.Cent Eur J Public Health，2001，9（3）：162-164.

［13］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）［S］.北京：中国医药科技出版社，2010：附录9.

［14］张豹子，田洁，宁黎丽.眼用制剂变更研究的常见问题分析［J］.中国新药杂志，2013，22（21）：2479-2481.

［15］ 饶高堂.一种单剂量滴眼液 ［P］.中国专利，203915216U，2012-11-05.

［16］ Ayaki M，Yaguchi S，Iwasawa A，et al.Cytotoxicity of ophthalmic solutions with and without preservatives to human corneal endothelial cells，epithelial cells and conjunctival epithelial cells［J］.Clin Experiment Ophthalmol，2008，36（6）：553-559.

［17］ Rahman MQ，Tejwani D，Wilson JA，et al.Microbial contamination of preservative free eye drops in multiple application containers［J］.Br J Ophthalmol，2006，90（2）：139-141.

［18］Kim MS，Choi CY，Kim JM，et al.Microbial contamination of multiply used preservative-free artificial tears packed in reclosable containers［J］.Br J Ophthalmol，2008，92（11）：1518-1521.

［19］ 刘一，李媛，李玉珍.滴眼剂价格影响因素研究［J］.中国新药杂志，2012，21（21）：2467-2469.

◆医药快讯◆

FDA批准治疗银屑病药物 Ixekizumab上市

美国FDA于2016年3月22日批准礼来（Lilly）公司的 Ixekizumab（商品名：Taltz）注射液上市，用于适用于系统治疗或光线疗法的成人治疗中至重度斑块状银屑病。

Ixekizumab为人免疫球蛋白 4单克隆抗体，可选择性与白细胞介素 （IL）-17A细胞因子结合并抑制IL-17A与其受体发生相互作用。IL-17A为自然产生的细胞因子，参与正常炎症和免疫反应。本药可抑制促炎细胞因子和趋化因子释放。

Ixekizumab的有效性经3项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（试验1，2和3）证明。受试者随机分入Ixekizumab组或安慰剂组。试验的首要复合终末指标皆为12周时达银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）75的患者比例，以及医生整体评估得分量表（sPGA）评定达“0分”（清除）或“1分”（几乎清除）的患者比例。试验结果显示，试验1，2，3中，Ixekizumab组达sPGA“0分”或“1分”的患者比例分别为82%，83%，81%，安慰剂组分别为3%，2%，7%；Ixekizumab组达PASI 75的患者比例分别为 89%，90%，87%，安慰剂组分别为4%，2%，7%。

Ixekizumab最常见不良反应为注射部位反应、上呼吸道感染、恶心和癣感染。

（来源：http://www.fda.gov）

FDA批准治疗慢性淋巴细胞白血病药物Venetoclax上市

美国FDA于2016年4月11日批准雅培（Abbvie）公司的Venetoclax（商品名：Venclexta）片剂上市，用于治疗先前至少接受过一种疗法治疗的 17p基因缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。

本药为口服生物可利用性B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）小分子抑制药。已经证实 BCL-2可在CLL细胞中过度表达并在CLL细胞中介导肿瘤细胞存活，且BCL-2过度表达与化疗耐药相关。本药通过与 BCL-2直接结合，置换促凋亡蛋白（如BIM），激发线粒体外膜透化作用和胱门蛋白酶活性，从而恢复细胞凋亡过程。

本药的有效性经1项非盲、单臂、多中心临床试验证明，由总缓解率（ORR）评估有效性。试验结果显示，ORR为80.2%，初次缓解的中位时间为0.8个月，经约12个月随访后，尚未达中位缓解持续时间。

本药最常见不良反应为中性粒细胞减少、腹泻、恶心、贫血、上呼吸道感染、血小板减少和疲劳。

（来源：http://www.fda.gov）

Analysis of Application of Single-dose Eye Drops

Liu Xiaowei，Liu Bangguo，Zhang Fengjun（Department of Pharmacy，The 401 Hospital of the Chinese People’s Liberation Army，Shandong Qingdao 266071，China）

Single-dose eye drops，in which many shortcomings of multi-dose eye drops were overcome，are paid more and more attention in the choice of ophthalmic drugs in recent years.The application of single-dose eye drops in recent years，including the filling quantity，freedom from preservatives，policy support，the economy，production process and equipment，as well as the disadvantages and broad development prospects，are reviewed in this paper.

Eye Drops；Single-dose；Multi-dose；Preservative；Review

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.06.008

刘晓伟，女，硕士，药师。研究方向：药剂学。通讯作者E-mail：lxw1011@126.com

2016-01-18）