复发性多软骨炎8例误诊分析

陈士芳 王友庆 梅珏 陶渊璆 许瑜佳

复发性多软骨炎8例误诊分析

陈士芳 王友庆 梅珏 陶渊璆 许瑜佳

复发性多软骨炎（RP）是一原因不明的少见病。本病以自身免疫性软骨炎进行性反复发作为特征，常累及耳、鼻、喉、气管、支气管及关节等器官组织的透明软骨，也可累及内耳、葡萄膜、心血管系统、皮肤及肾脏。早期表现多不典型，临床上易误诊为其他疾病，常导致不良预后，因此有必要对临床实践中的误诊病例进行详细分析。本文通过对我院收治的8例误诊的RP患者进行回顾性研究，分析患者的临床表现和实验室检查并总结误诊原因，以期为提高临床医师对本病的认识提供帮助。

1 临床资料

1.1 一般资料 我院1999年2月至2013年12月既往误诊后经我科确诊为RP的患者8例，其中门诊患者2例，住院患者6例；男6例，女2例；年龄（54.25± 8.39）岁；病程最短6个月，最长12年。本组患者均符合RP诊断标准[1]，并排除其他疾病。

1.2 临床表现 起病时首发症状：关节痛（炎）4例（50%），耳廓炎2例（25%），鼻梁肿胀、疼痛1例（12.5%），声音嘶哑、气急1例（12.5%）。病程中各系统受累情况：耳软骨炎7例（87.5%），关节痛（炎）6例（75%），鼻软骨炎5例（62.5%），伴发热4例（50%），眼受累3例（37.5%，结膜炎、巩膜炎、虹膜睫状体炎各1例），心脏受累3例（37.5%，患者无明显的临床表现，心脏彩超提示少量心包积液1例、少量三尖瓣返流1例、左室舒张功能受限1例），喉、气管、支气管受累2例（25%），合并内耳受累1例（12.5%，表现为眩晕、听力下降，呈混合性耳聋），合并肾损害1例（12.5%，表现为肾病综合征、急性肾功能衰竭）。

1.3 辅助检查 本组患者中血白细胞升高3例（37.5%），血红蛋白下降1例（12.5%），肝肾功能损害1例（12.5%），红细胞沉降率增快7例（87.5%），超敏C反应蛋白升高7例（87.5%），抗核抗体阳性2例（25.0%），球蛋白升高2例（25.0%），补体C3、C4升高1例（12.5%）。胸部CT提示气管及环状软骨、甲状软骨均有钙化、管腔狭窄1例；1例行纤维支气管镜检查提示气管、支气管黏膜肥厚，软骨环消失，管腔狭窄；另有1例胸部CT提示左主支气管及上舌段支气管壁不均匀增厚，管腔变窄。

1.4 合并症及并发症 发病前1年因腹股沟斜疝行生物垫片修补术1例，发病前半年有喉癌手术史1例，伴呼吸道感染2例，系统性血管炎1例。

1.5 诊断及误诊情况 本组RP患者从起病到确诊时间最长者12个月。以关节软骨起病4例，其中误诊为类风湿关节炎2例（其中1例被诊断为合并痛风），误诊为成人Still病1例，误诊为败血症1例，平均确诊时间10个月，这4例以关节软骨起病的患者中被误诊为败血症者确诊所需时间最长（12个月）；耳软骨炎起病2例，误诊为中耳炎1例，误诊为软骨膜炎1例，平均确诊时间8个月；鼻梁肿胀疼痛1例，初始诊断为鼻窦炎，确诊时间7个月；声音嘶哑、气急1例，初始疑似诊断为支气管哮喘合并系统性血管炎，后很快确诊，确诊时间15d。

1.6 治疗 本组患者均应用糖皮质激素治疗，激素的使用量25～500mg/d，1例急性虹膜睫状体炎发作者应用甲基强的松龙500mg/d，共3d，并逐渐减量至5～10mg/d维持。7例联合使用免疫抑制剂，甲氨蝶呤加沙利度胺2例，甲氨蝶呤加环孢霉素2例，环磷酰胺2例，环孢霉素加硫酸羟氯喹1例。1例喉癌患者行气管造口术后诊断RP，因累及呼吸道行气管内支架植入术治疗。

1.7 预后 在14个月至14年的随访期中，病情稳定5例，其中3例病程中有过复发2次，经调整糖皮质激素及免疫抑制剂后缓解，其中1例合并呼吸道受累，再发呼吸困难，行气管狭窄部位环形切除术后缓解，此后关节痛发作加用非甾体抗炎药后缓解；死亡3例，1例在激素减量过程中出现肾病综合征、急性肾功能衰竭，予急诊血液透析，甲强龙200mg/d，共5d，环磷酰胺0.4g/周，尿量增多，后因经济原因家属放弃治疗，停止血液透析，回当地继续予甲强龙40mg/d治疗，电话随访1个月后死亡；1例喉癌患者死于喉癌复发；1例因继发隐球菌脑膜炎死亡。

2 讨论

1923年Jaksch首次报道该疾病，1960年Pearson将此类疾病称为RP[2]。近年来，国外报道相关文章150多篇，我国大约报道400多例。目前RP的病因及发病机制仍不明，多数学者认为是一种在一定的遗传易感性基础上（RP患者 HLA-DR4显著增加，并和HLA-DR6呈负相关）由多种诱发因素刺激导致的自身免疫性疾病：软骨基质受外伤、炎症、过敏等因素的影响暴露出抗原性，导致机体对软骨局部或有共同基质成分的组织如巩膜、葡萄膜、玻璃体、视神经内膜及束膜、主动脉中层和内层的结缔组织、心瓣膜、心肌肌纤维膜、气管黏膜下基底膜、关节滑膜和肾小球及肾小管基底膜等产生免疫反应[3]。

RP临床表现复杂多样，其本质为软骨组织复发性退化性炎症，因受累部位不同而异，可伴有发热、乏力、消瘦等全身症状[3]。从本组资料中可见，常见的受累部位有耳软骨、关节软骨、鼻软骨，伴发热、眼受累、心血管系统受累，喉气管、眼部、皮肤等也可累及；可隐匿起病或骤然发病，病情可轻可重，呈间断性发作，逐渐加重，可累及多个部位。反复发作的无耳垂受累的耳廓软骨炎为RP相对独特的临床变现，其他表现多无特异性。RP累及呼吸道可有喉-气管-支气管狭窄、支气管扩张、肺炎、肺膨胀不全等表现，其中以气道软骨破坏导致气道狭窄最多见。一般呼吸道受累者病情重，治疗效果差。本组有2例呼吸道受累，1例喉头水肿在早期治疗后恢复正常，但有1例喉癌接受气管造口术后患者合并RP，因累及呼吸道接受了气管内支架治疗，3年后再发呼吸困难，行气管狭窄部位环形切除术后缓解。RP也可累及肾脏、心血管系统及神经系统。RP肾脏受累表现有显微镜下血尿、蛋白尿或管型尿，可能同肾脏损害有关，也可因合并系统性血管炎引起。文献报道中可有主动脉瓣关闭不全、大血管血栓形成、动脉瘤、血管炎，还可有心脏传导系统、心内膜及心包受累等病变，可致死亡，本组资料中患者有心脏受累，但病变较轻。神经系统受累有中枢神经系统受损和周围神经受损的表现，但比较少见，本组资料中有1例出现上述症状伴发精神症状是感染隐球菌脑膜炎所致，须引起临床上高度重视。

与自身免疫性疾病并存是RP的特征之一。国内外有报道RP合并类风湿关节炎、强直性脊柱炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等[4-6]。本组中1例出现肾病综合征后因急性肾功能衰竭死亡，该患者因RP累及肾脏亦或是RP合并系统性血管炎仍有疑问。本组1例发病前1年因腹股沟斜疝行生物垫片修补术，1例发病前半年有喉癌手术史，术后应用免疫增强剂。Hazra等[7]通过对117例RP患者研究发现，肿瘤是最易引起RP患者死亡的合并症之一。国外还曾报道1例28岁以双侧感音神经性听力丧失发病的女性，右耳植入人工耳蜗，听力非常好，但2年后出现症状诊断为RP，认为植入术可能引起耳蜗纤维化和骨化，引起听力恶化[8]。斜疝行生物垫片修补术及喉癌与RP并存，是纯属偶然还是有某些必然联系尚待进一步探讨。

各项辅助检查中实验室检查无特异性，文献报道常有贫血、血沉加快、血白细胞升高、免疫球蛋白增加，可有类风湿因子、ANA、ANCA阳性，但有些患者为合并类风湿关节炎、系统性红斑狼疮或系统性血管炎所致[9]，曾有学者认为Ⅱ性胶原抗体是确诊指标，但也有学者认为抗体检测只能作为有效的辅助检查，不能作为确诊依据。有呼吸道受累者肺功能检查基本都存在通气功能障碍，以阻塞性通气功能障碍更为突出。胸部CT检查，尤其是高分辨螺旋CT、气道重建可见早期RP的气道壁密度增高伴弥漫性增厚，但不累及非软骨结构的气道后侧膜壁，晚期呼气末CT可见明显气道坍塌，此为RP特征性影像学表现。纤维支气管镜检查能更直观的观察气道病变，早期表现为喉、气管、支气管结构肿胀变形，黏膜充血水肿，后期则表现为气道软骨环小，管壁软化，管腔狭窄，但纤维支气管镜检查有诱发突然窒息的危险。此外，RP都有发生在软骨和与软骨相关的结缔组织的广泛而具有潜在破坏性的炎症和退行性病变的病理基础。典型病理显示正常软骨细胞中有嗜中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润，最后软骨组织被肉芽组织替代、纤维化。在软骨纤维交界处和软骨膜血管壁，免疫荧光染色可能显示免疫球蛋白和C3的沉积[10]。

RP因其间歇性发作、临床表现多样性且多无特异性及常与其他自身免疫性疾病共存等特点使诊断具有挑战性。1976年McAdam提出了RP的诊断标准，1979年Damiani和Levine改良了McAdam标准以早期发现RP：（1）双耳复发性软骨炎；（2）非侵蚀性关节炎；（3）鼻软骨炎；（4）眼部炎症；（5）喉和（或）气管软骨炎；（6）耳蜗和（或）前庭功能受损；（7）软骨组织活检证实有软骨炎或多软骨炎。凡具备上述临床表现并经病理检查证实，或病变累及2个或2个以上解剖部位，对糖皮质激素和氨苯砜治疗有效者，可确立诊断[1]。本组中仅有1例初诊时很快确诊，各部位受累起病者均有不同程度延误诊断。临床医生一方面应严格执行拟诊疾病的诊断标准，另一方面要加强对本病的认识，对于反复上呼吸道感染、反复耳廓炎、不明原因的发热、不明原因的眼炎、不明原因的气管狭窄、多部位软骨炎等需要高度怀疑RP，应详细询问病史和密切随访，必要时行软骨活检确诊，以免误诊、漏诊。

本病迄今尚无根治方法，治疗反应和病程的早晚、受累脏器的部位及多寡等因素有关。治疗方法包括药物、手术和介入。糖皮质激素为首选药物，可控制急性期症状、减少复发的频率及严重程度，若激素治疗无效或不耐受者，应给予环磷酰胺等免疫抑制剂，轻症者可使用氨苯砜。新近有报道用新型免疫抑制剂如来氟米特、霉酚酸酯以及生物制剂如TNF-α拮抗剂（英夫利西单抗）、CTLA4-Ig融合蛋白（阿巴西普）、IL-6受体拮抗剂（托珠单抗）、抗CD20单抗（利妥昔单抗）等可治疗难治性RP病例[11]，并有自身干细胞移植彻底缓解RP病例的报道。有气管狭窄、塌陷者需予持续正压通气、气管切开、气管内支架植入术及外科手术使气道固定对外开放等辅助治疗。

本病呈慢性进行性过程，病程差别悬殊，难以准确判断预后。早期诊断、及时治疗的患者往往预后较好。呼吸道受累者预后差，往往因气道广泛塌陷、喉头水肿、合并肺部感染、肺不张等而导致死亡，存活者也往往因治疗效果不佳而造成生存质量下降。近年来随着治疗药物的更新、手术治疗的改进，RP的生存率明显提高，1986年报道的5年生存率为74%，而1998年报道的8年生存率已达94%[10]。

[1] 中华医学会风湿病学分会.复发性多软骨炎诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2011,15(7):481-483

[2] Pearson C M,Kline H M,Newcomer VD.Relapsing polychondritis [J].N EnglJ Med,1960,263:51-58.

[3] Sharma A,Gnanapandithan K,Sharma K,et al.Relapsing polychondritis:Areview[J].Clin Rheumatol,2013,32(11):1575-1583.

[4] Schina M,Karsaliakos P,Apostolou T,et al.Relapsing polychondritis as a secondary phenomenon of primary systemic vasculitis [J].Clin Nephrol,2008,70(5):446-449.

[5] Ogawa H,Nishi E,Kameda H,et al.Manifestations mimicking relapsing polychondritis in a patient with microscopic polyangiitis[J]. Nihon Rinsho MenekiGakkaiKaishi,2005,28(2):104-108.

[6] Kobak S.Relapsing polychondritis-associated takayasu's arteritis [J].Folia Med(Plovdiv),2009,51(4):49-52.

[7] Hazra N,Dregan A,Charlton J,et al.Incidence and mortality of relapsing polychondritis in the UK:a population-based cohort study[J].Rheumatology(Oxford),2015,54(12):2181-2187.

[8] Patrizia M,Giuseppe A,Marika V,et al.Deterioration of hearing in a cochlear implantee with relapsing polychondritis[J].Acta Otolaryngol,2011,131(6):675-678.

[9] Burkhardt H,Koller T,Engstrom A,et al.Epitope-specific recognition of type ii collagen by rheumatoid arthritis antibodies is shared with recognition by antibodies that are arthritogenic in collagen-induced arthritis in the mouse[J].Arthritis Rheum,2002,46 (9):2339-2348.

[10] Trentham D E,Le C H.Relapsing polychondritis[J].Ann Intern Med,1998,129(2):114-122.

[11] Vitale A,Sota J,Rigante D,et al.Relapsing Polychondritis:an Update on Pathogenesis,Clinical Features,Diagnostic Tools, and Therapeutic Perspectives[J].Curr RheumatolRep,2016,18 (1):3.

2015-08-15）

（本文编辑：李媚）

313000 湖州市中心医院风湿免疫科

陈士芳，E-mail：chen651215@aliyun.com