上皮间质转化与肝细胞生长因子受体在胃癌转移过程中的作用研究进展

张文渊，金 鑫，钱 军

(蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科三病区,安徽 蚌埠 233000)



上皮间质转化与肝细胞生长因子受体在胃癌转移过程中的作用研究进展

张文渊，金 鑫，钱 军

(蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科三病区,安徽 蚌埠 233000)

胃癌的复发、转移及侵袭是影响患者病死率的重要原因。然而上皮间质转化(EMT)是胃癌细胞获得迁移、侵袭能力的重要途径。最近研究表明，肝细胞生长因子受体(c-met)对胃癌细胞EMT的调控在胃癌的复发转移过程中可能发挥重要的作用。本文就c-met调控EMT在胃癌复发转移机制中的研究进展作一综述。

上皮间质转化；胃癌；侵袭；转移；肝细胞生长因子受体

胃癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率居各类肿瘤的首位。胃癌的预后与胃癌的病理分期、部位、组织类型、生物学行为以及治疗措施密切相关。然而胃癌转移的发生、发展是导致患者预后不良的主要原因。研究显示,肝细胞生长因子受体(c-met)和上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)与肿瘤转移过程及不良预后密切相关。目前，针对c-met在胃癌细胞发生EMT时调控胃癌侵袭转移机制分子基础的研究仍在探索中，并受到国内外学者的关注。

1 EMT及其主要特征

EMT过程是指细胞由上皮表型向间质表型转化的生物学过程，一般是因为在多种特定的生理和病理内环境改变使得细胞获得异常的转移和侵袭能力。多种蛋白表达与EMT过程密切相关，其中E-钙黏蛋白的丢失和Snail蛋白的过度表达是上皮间质变的重要特征。调控EMT的途径有很多，胃癌EMT过程被普遍认为是多种途径共同作用，主要包括锌指肝细胞受体因子(HGF)/c-met信号转导通路[1]、转录因子Snail家族[2]、β-连环蛋白通路、β-连环蛋白与磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途径、Samd蛋白与转化生长因子-β通路。

2 HGF及其受体c-met生物学基础

c-met是一种主要在上皮细胞中表达的酪氨酸激酶受体，通过与HGF结合，能够导致细胞增生和细胞分离，细胞的运动能力增强以及细胞间的连接消失。在各种损伤的组织中，c-met和HGF都会出现过表达现象。细胞实验研究[3]表明，敲除c-met基因会导致胚胎死亡，原因可能为c-met通过控制肌源性干细胞的EMT、神经元前体、肝组织以及胎盘组织的发展来促进胚胎发育。这些结果都表明c-met在胚胎发育和组织修复中发挥重要作用。此外，通过HGF/c-met信号转导途径可以使黏着斑激酶(FAK)酪氨酸磷酸化，从而激活FAK介导的信号转导通路，导致细胞分裂或分化增加[4-6]。HGF/c-met信号转导途径通过用于肿瘤细胞骨架增加肿瘤细胞增生、运动、侵袭，并最终导致转移[5]。

3 上皮间质转化与胃癌的关系

EMT在胃癌发生、发展及侵袭转移发挥重要作用。胃癌细胞EMT涉及多种调控机制，当胃癌细胞发生EMT时，更容易脱离原发部位而转移侵袭。研究[7]显示，胃癌的发生、发展及侵袭转移中存在EMT现象。激活PI3K/Akt通路一方面可以促进胃癌转移，另一方面可促进胃癌细胞EMT的发生。Zhang等[8]实验发现，锌指蛋白KLF4可以通过下调 β-连环蛋白的表达来抑制胃癌细胞EMT过程的发生，减弱胃癌细胞转移和侵袭的能力，进而抑制胃癌转移。有研究[9]发现胃癌组织间质蛋白的表达，包括E-钙黏蛋白、波形蛋白等，也与胃癌的浸润深度、淋巴结转移、TNM分期等显著相关。

4 调控EMT的相关信号通路

在上皮细胞转变为间质细胞的过程中可以涉及多种信号通路，包括转化生长因子-β信号通路(Smad依赖通路、Smad非依赖通路)、HGF/c-met、Wnt/β-catenin信号通路、Zeb通路、Akt/PKB信号通路、EGF/EGFR信号通路、RAS/MAPK/ERK通路等[10-11]。吕高波等[12]发现通过上调外源性HBx蛋白表达可使得上皮细胞标志E-钙黏蛋白的表达下调，并使得间质细胞标志N-钙黏蛋白和波形蛋白的过表达。同时随着进一步研究发现更多的HBx相关信号分子，以及证实HBx能够活化癌基因c-Src，而c-Src是肿瘤细胞在EMT过程中的重要调控因子之一[13]。

5 c-met调控上皮间质化

c-met可能是通过HGF/c-met途径来介导EMT的发生[14]。Toiyama等[15]研究发现，在处理后的HGF(-)/ c-met(+)胃癌细胞中，Snail-2、E-钙黏蛋白、波形蛋白以及其他EMT相关的蛋白表达异常，导致细胞间连接断裂，细胞形态及细胞运动能力改变来增加间质细胞变化。此外，应用siRNA技术敲除c-met RNA和HGF抑制剂U-0126可以完全抑制由HGF/c-met信号转导途径介导EMT的发生。已有Western印迹实验[16]显示HGF的诱导能下调上皮型标志蛋白的表达和上调间质标记蛋白的表达；该实验进一步发现，HGF能上调转录因Snail的表达，通过干扰Snail能逆转HGF对肝癌细胞HepG2和Hep3B细胞EMT发生的诱导作用。HGF可能也会通过诱导Snail的表达促进胃癌细胞EMT的发生。Suman等[17]通过实验证实ERK/Akt转导途径可能HGF/c-met信号途径调控EMT发生的主要途径，说明Akt的活化在HGF/c-met信号途径介导胃癌转移侵袭过程中起到了重要作用。

6 c-met与胃癌发生、发展及侵袭转移

c-met是防止组织损伤和组织修复的重要因素之一，在多种恶性肿瘤组织常可见到c-met的扩增和过度表达。在胃癌组织中c-met活化可能就是癌基因激活和抑癌基因失活的信号，进而使得胃癌细胞增生、迁移以及抗凋亡。研究[18]表明胃癌细胞株的生长周期中HGF的含量从生长期进入DNA合成期逐渐增高，而其受体表达在有DNA合成期末-有丝分裂期最高，以及受体的生物学功能的增加可能对胃癌细胞的影响更为显著。曹爱良等[19]研究发现HGF和c-met在胃癌组织中的表达与患者肿瘤的组织学分型、临床分期、浸润深度和淋巴结转移有关，但与年龄及肿瘤大小无关；高表达HGF及c-met的胃癌细胞可能具有更大运动迁移能力及破坏力，这可能因为HGF/c-met信号转导通路促进了肿瘤细胞的增殖、运动、黏附及迁移。Betts等[20]通过免疫组化和荧光原位杂交对可能发生转移的胃腺癌患者的酪氨酸激酶受体通路进行分析，发现证实通过阻断c-met通路，使得胃腺癌分化较差的亚种群会受益于特定的治疗策略。

7 结语与展望

胃癌的进展过程是一个复杂的生物学过程，而EMT过程是胃癌细胞获得侵袭、迁移能力的重要途径。尽管c-met在胃癌细胞发生EMT的过程中发挥了至关重要的作用，但c-met调控胃癌侵袭转移过程的作用机制仍需进一步探讨。因此，进一步探究c-met在EMT过程中所涉及的相关机制以及调控过程；从本质出发积极寻找转变EMT过程的有效方法，有可能为胃癌的药物治疗提供新的理论基础，为改善胃癌的预后提供新的思路。

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张文渊(1990-)，男，硕士在读，主要肿瘤基础研究及临床诊疗工作。E-mail: zwy_sxj@126.com

钱军(1963-)，男，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事外科临床、教学、科研工作。E-mail: qianjun215036@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.030

R735.2；R730.23

A

1673-5412(2016)05-0459-03

2016-01-12)