强化耐多药患者诊治管理 控制耐多药结核病流行

徐飚



·主编寄语·

强化耐多药患者诊治管理 控制耐多药结核病流行

徐飚

2015年，联合国发布了指导全球今后15年发展的可持续发展目标(sustainable development goals，SDG)。其中，SDG 3.3提出了结核病控制的具体目标，即在2030年终止结核病的流行。WHO在其终止结核病策略(end TB strategy)中要求，到2035年，全球结核病死亡率相比2015年降低95%；结核病发病率降低90%，且小于10/10万，并且没有由于结核病造成灾难性支出的家庭。

但是，耐药结核病，尤其是耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)的流行给全球结核病防控带来了严峻的挑战。据2015年WHO全球结核病报告统计，2014年全球估计新发MDR-TB 48万例，在已登记的结核病患者中估计约为30万例，其中超过1/2的MDR-TB患者在印度、中国和俄罗斯，MDR-TB已成为全球危机。更为严重的是，2014年全球MDR-TB发现率仅为26%，而发现率最低的地区是西太平洋地区(19%)，其中中国为11%[1]。

中国是全球新发结核病第3高负担国家，MDR-TB负担也居世界前列，2014年估计约有5.1万例MDR-TB发病[1]。据2007—2008年全国耐药基线调查显示，MDR-TB患者在新发与有既往治疗史患者中分别占5.71%和25.64%[2]。我国MDR-TB患者的发现率低，一方面损害患者的治疗可及性和健康权益，另一方面未经治疗管理的患者又成为MDR-TB的传染源，严重威胁人群健康和公共卫生安全。

当前，我国的MDR-TB 防控亟需解决的重要问题是：我国MDR-TB流行的主要危险因素有哪些；如何及时发现人群中的MDR-TB患者；结合当前我国的卫生体系改革，如何在政府主导和政策指导下，从筹资、医疗服务和公共卫生干预等多个角度全面开展MDR-TB防控。

一、识别MDR-TB流行的主要危险因素，从源头防止耐药结核病发生

全球结核病监测数据和结核病病因学研究均提示：MDR-TB在既往有抗结核治疗史患者中的发病风险远高于新发患者。在WHO的指南中，控制耐药结核病首先是加强直接督导下的短程化疗(directly observed treatment, short-course, DOTS)、降低耐药结核病产生。既往研究发现，高质量地实施DOTS可以有效减少MDR-TB的发生，继而减少其人群传播风险。笔者早期在江苏东部开展的一系列研究也发现，长期实施DOTS策略的地区其MDR-TB发生率和近期感染率都远低于实施DOTS期较短的地区[3-4]。以相对危险度来衡量发生MDR-TB的风险，不规范治疗所致的获得性耐药仍然是MDR-TB的主要危险因素，而严格规范二线抗结核药物的使用更是防止广泛耐药结核病(extensively drug resistance TB, XDR-TB)流行的最重要手段[5]。

MDR-TB流行的另一个重要危险因素是由耐多药Mtb近期传播造成的原发感染[6]，主要是由于不能及时发现人群中的耐多药患者，不能从源头上管理耐多药的传染源所致[7]。全国耐药结核病基线调查数据提示，基于我国庞大的新发结核病患者基数，估计我国MDR-TB患者中的61.2%来源于新发结核病患者[8]。尽管从病因学贡献而言，不规范治疗导致获得性耐药的相对危险度远高于传播所致的原发性感染，但从人群归因危险度来看，MDR-TB患者中1/2以上均是新确诊患者。这部分人群如果不能及时发现并获得干预，其广泛的分布会使MDR-TB的流行加剧。因此，及时发现和治疗新发结核病中的MDR-TB患者对提高我国MDR-TB发现率、防止疾病的人群传播具有重要意义。

二、加强发现，重视管理，优化耐多药结核病控制策略

(一)加强普通肺结核患者治疗管理，减少获得性耐药发生

DOTS策略强调在政府主导下，结合高负担国家的卫生服务能力，实施规范的结核病诊断和治疗。因此，规范用药和全程管理是预防获得性MDR-TB和XDR-TB发生的重要策略。如何实施可及、可行和可接受的DOTS是一个重要的研究议题。我国以社区为基础的DOTS实践已积累丰富的经验[9]，而盖茨基金-中国结核病防治项目也在DOTS技术创新方面做出了有效的尝试。此外，尽管我国在降低结核病发病率、患病率和死亡率方面已经取得了巨大的成就，但对普通结核病患者的治疗管理决不能松懈，尤其在当前我国结核病诊疗由疾病预防控制机构向定点医疗单位转移的关口，在定点医院建立结核病的规范诊治，无缝衔接患者社区管理是一个迫在眉睫的任务，也是预防MDR-TB和XDR-TB发生的重要环节。

(二)加强耐多药患者的发现和治疗，减少MDR-TB的人群传播

1.加强体系建设，提高服务质量：我国MDR-TB防治队伍基础薄弱，人员不足，技术落后。要加强政府投入和技术指导，稳定人员队伍，强化技术培训，建立定点医疗机构和公共卫生系统间的协同工作机制。在患者管理中，要重点关注住院治疗与门诊治疗间、临床治疗与患者管理间的衔接，制定适合我国患者的MDR-TB诊疗临床路径，开展药物敏感性检测指导下的以患者为中心的MDR-TB治疗，落实有效的患者督导管理和健康教育，提高患者依从性，提高治疗成功率，降低传播风险。盖茨基金-中国MDR-TB控制项目已在筹资和体系建设等多个方面获得了成功的经验，这些经验的推广和优化，一定能够为我国不同地区的MDR-TB防治、实现end-TB目标发挥重要作用[10]。

2.拓宽筹资渠道，改善卫生服务公平性：结核病是一种与贫困密切相关的传染性疾病。MDR-TB更因其严重的疾病表现和高昂的医疗成本对卫生服务公平性和可及性提出了极高的要求。当前，我国的医疗体系改革日益深入，全民健康覆盖(universal health coverage，UHC)已成为重要的健康发展目标，保障MDR-TB卫生服务的公平性是政府和卫生部门的重要职责。目前，我国的MDR-TB诊疗已经列入城乡医疗保险，在很多地区亦已落实了对贫困患者的医疗救助和民政救助。我们结核病防治专业人员要在政府领导下坚持多部门合作原则，与财政、医疗保险、民政等部门和医疗机构乃至社会团体共同努力，坚持向贫困人群倾斜政策，致力于提高MDR-TB卫生服务公平性。

3.优化患者发现策略，提高患者发现率：MDR-TB发现策略的制定必须基于地区的疾病流行特征和社会经济发展水平。当前，我国主要采用高危人群筛查策略，各地区应该根据当地的疫情和服务能力定义高危人群，制定筛查方案。在新发结核病患者中的MDR-TB发现策略尚有待探索。在县区级结核病防治机构对所有涂阳结核病患者实施痰培养和药物敏感性试验可以提高新发患者中的MDR-TB发现率，但必须注意其时间成本、人力成本和对新发结核病患者治疗的指导意义，应在合理的成本效果下制定因地制宜的筛查策略。我国目前的问题是高疫情地区社会经济水平较低，不一定有条件对所有患者实施细菌学诊断和药物敏感性检测[10]；而低疫情地区有相应的经济条件，但其新发结核病患者中的MDR-TB所占比率可能不到1%。笔者最近在江苏两县连续20个月内纳入的262例涂阳结核病患者中仅发现了5例MDR-TB，其中3例为新发患者。无论是在低疫情地区还是高疫情地区，快速诊断都是提高MDR-TB发现率的一个重要手段，也是近年来印度等MDR-TB高负担国家发现率快速提高的主要原因之一。当前，我们应加强创新发展，促进MDR-TB快速诊断技术的推广和应用。

4.加强传染源控制，预防MDR-TB的人群传播：MDR-TB发现率的提高必须同步于治疗和感染控制能力的改善。无论是在四川等中西部地区还是华东地区的研究结果都识别到了MDR-TB菌株较强的成簇性，提示应加强基础研究和人群流行病学研究，密切关注优势病原体的分布、传播能力及其进化规律[11-13]。同时，要呼吁立法管理结核病传染源，加强患者隔离，改善医院感染控制条件，通过健康促进、患者管理和社会支持减少患者的传播风险，严防MDR-TB在人群中的传播。

我国MDR-TB疫情严重、发现率低和传播风险高的流行特征突出了公共卫生干预的重要性，我们作为结核病防控专业人员，必须站在公共卫生发展和卫生体系改革的高度，从地区经济发展和MDR-TB流行特征角度来思考对其的防控策略。

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(本文编辑：李敬文)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.04.001

200032 上海，复旦大学公共卫生学院

徐飚，Email: bxu@shmu.edu.cn

2016-02-22)