重视抗结核药物不良反应

谭守勇



·主编寄语·

重视抗结核药物不良反应

谭守勇

世界上约有20亿人(1/3人口)感染了结核分枝杆菌，其中，每年有960万例发展为活动性结核病。据世界卫生组织(WHO)2015年报告[1]，中国结核病患病例数为120万例，估算发病例数93万例。结核病是我国一种常见病和多发病。我国《结核病防治管理办法》明确规定，肺结核诊断治疗由结核病定点医疗机构负责，疾病预防控制机构落实肺结核患者治疗期间的规范管理，基层医疗卫生机构负责肺结核患者居家治疗期间的督导管理[2]。结核病由结核分枝杆菌引起，治疗上要针对结核分枝杆菌采用强有力的化疗药物，规律全程地用药，杀灭细菌，消除传染性。因此，化学治疗是治疗结核病的基本原则；同时，在化疗过程中须严格遵从“早期、规律、全程、联合、适量”的原则。

然而，在我国2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查中发现[3]，在我国已知结核病患者中规则治疗者仅占59.3%，中断治疗者占28.5%。在结核病防治机构治疗的患者中，57.1%的患者因药物不良反应(ADR)或合并症而中断治疗。可见，抗结核药物ADR对我国结核病防治的影响极大[4]。一方面，抗结核药物的严重ADR可能导致结核病患者中断治疗、治疗失败、病情加重甚至死亡[5]；另一方面，增加住院诊断治疗ADR的费用，增加患者经济负担，同时也增加社会负担[6]。因此，在临床治疗上，必须重视抗结核药物ADR，提高患者治愈率。

一、重视临床资料收集

疾病诊断第一步骤是收集患者临床资料，包括病史采集、体格检查、实验室及辅助检查。结核病是一种慢性疾病，机体免疫功能低下是其发病的主要原因[7]。因此，在结核病诊断明确后，不能忽视其他次要诊断，特别是与结核病相关疾病的诊断。在诊断上，应坚持以患者为整体的原则，关注其营养状况、肝脏情况、是否并发糖尿病及免疫功能受损的疾病。在治疗上，要注意结核病治疗周期较长，一般在6个月以上，而耐多药结核病(MDR-TB)治疗周期为18～24个月；同时，要注意结核病治疗需联合4种一线抗结核药物，而在MDR-TB治疗[8]强化阶段应包括至少4种可能有效的二线抗结核药物(包括一种注射抗结核药物)和吡嗪酰胺。因此，在制定治疗方案时应重视既往病史采集，对患者本次发病的诱因、基础疾病、既往用药史及药物ADR史，以及可能影响肝、肾、血液功能的相关全身性疾病进行分析，以减少ADR发生。

二、慎重超说明书用药

随着结核分枝杆菌耐药性的快速发展，研发全新机制的有效药物已是必要选择。一方面，新型药物如贝达喹啉、德拉马尼等[8]，已纳入抗结核药物中；另一方面，如何发挥好现有抗结核药物的作用与潜力，根据药物的药效动力学和药代动力学特性，科学地改变常规给药方法和必要的超说明书应用等。如高剂量异烟肼应用也已纳入了第5组抗结核药物中[8]。无论是新型抗结核药物应用，还是现有抗结核药物的超说明书用药，均必然会增加ADR的发生。

超说明书用药(药品未注册用法)是指疾病治疗中药品使用的适应证、给药方法或剂量未列入药品监督管理部门批准的药品说明书之内。超说明书用药的具体含义包括适应人群、适应证、给药途径或给药剂量等与药品说明书注册内容不符，或超出规定的范围。国家药品不良反应监测中心发布的第64 期《药品不良反应信息通报》中报道，由于超剂量使用导致严重ADR所占的比例高达65.10%[9]。

因此，在超说明书用药时，要充分了解药品相关知识和临床使用情况[10]，包括：(1)了解药品的法定适应证；(2)只有在无合适的药物可供选择或针对特殊人群用药时，才可超说明书用药；(3)掌握超说明书用药的文献资料和循证医学证据，预先评估其安全性和有效性；(4)如果缺乏相关的处方集或指南，应与临床药师、临床药理学家等专业学者进行讨论；(5)告知患者超说明书用药的原因及可能导致的风险，并获得患者签署的知情同意书；(6)在患者病历中记录相关情况；(7)必须对药效和ADR进行严密监控和评估；(8)定期向相关机构报告超说明书用药的ADR情况。

三、强化治疗过程的督导管理

治疗周期长和患者依从性差是影响结核病治疗效果的主要因素。对肺结核患者进行规范化治疗时要开展督导管理，特别对于MDR-TB患者，应采取全程督导化学治疗[5]。开展督导管理的目的在于：(1)确保患者按时、规律、全程用药，提高患者治疗依从性；(2)及时发现ADR，减少患者治疗风险。ADR大多发生在治疗强化期，但可贯穿于整个治疗过程；同时，MDR-TB治疗时间长，ADR出现次数多[11]。因此，医务人员在治疗过程中，应强化治疗过程的督导管理，密切观察患者的症状和ADR发生情况，及时处理轻度ADR。出现中度及以上ADR时，须及时督促患者到结核病定点医院检查处理，防止发生严重后果。

综上所述，ADR是抗结核药物治疗过程中的必然产物。在临床制定治疗方案时，应重视临床资料收集，坚持以患者为整体的原则，关注其营养状况和肝脏情况。同时，在采用超说明书用药时，要充分权衡利弊，密切观察药物疗效和ADR。另外，在抗结核治疗过程中，应强化督导管理，及时处理轻度ADR。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2015 [EB/OL]. [2016-01-11]. http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/.

[2] 中华人民共和国卫生部. 结核病防治管理办法(卫生部令第92号).2013-02-20.

[3] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组, 全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室. 2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告. 中国防痨杂志, 2012, 34(8): 485-508.

[4] 雷建平．我国结核病化疗药物不良反应的防治现状与进展．中国防痨杂志, 2014, 36(9)：774-782．

[5] 中国防痨协会. 耐药结核病化学治疗指南(2015). 中国防痨杂志，2015，37(5)：421-469.

[6] 刘晶. 抗肺结核药物不良反应发生率的分析. 中国医药指南，2014，12(9): 73.

[7] World Health Organization. Guidelines on the management of latent tuberculosis infection [EB/OL]. [2016-01-11]. http://www.who.int/tb/publications/ltbi_document_page/en/.

[8] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis [EB/OL]. [2016-01-11]. http://www.who.int/tb/publications/pmdt_companionhandbook/en/.

[9] 张宏丽, 许建辉, 李新. 超说明书用药的安全隐患. 实用药物与临床, 2015, 18(9): 1140-1143.

[10] 菅凌燕, 何晓静, 汪珊. 国内外超说明书用药的现状及其启示. 中华医院管理杂志，2015, 31(1):46-49.

[11] 谭守勇,黎燕琼.加强耐多药结核病药物不良反应管理.结核病与肺部健康杂志，2015,4(4):213-214.

(本文编辑：李敬文)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.001

“十二五”国家科技重大专项(2003ZX10003008)；广州市科技计划课题(155700012)

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2016-01-11)