经皮冠状动脉介入治疗术后接受非心脏外科手术患者的抗血小板药物治疗

陈艳 袁晋青



·综述·

经皮冠状动脉介入治疗术后接受非心脏外科手术患者的抗血小板药物治疗

陈艳 袁晋青

经皮冠状动脉介入治疗； 非心脏外科手术； 抗血小板药物治疗

越来越多患者在冠状动脉支架术后面临非心脏外科手术治疗，在围术期缺血和出血并发症的风险都显著增高。有文献报道，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后2年内，5%～15%患者面临非心脏外科手术治疗[1]。手术所引起的高凝和炎症内环境、围术期停用抗血小板药物以及早期支架置入部位内皮化不全等原因，均易造成非心脏外科围术期缺血风险增高。相关研究表明，PCI术后早期，行择期非心脏外科手术所引起的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE；包括全因死亡、非致死性心肌梗死、严重心律失常和靶血管血运重建)和支架内血栓风险高达8%～10%，远高于未行外科手术的患者(1%～5%)[2]。与支架内血栓形成相关的心肌梗死发生率约70%，致死率高达20%。围术期早期停用抗血小板药物是发生支架内血栓最强的独立预测因素，而继续抗血小板药物治疗则增加出血风险[3-4]。因此，围术期抗血小板药物治疗策略是临床医师关注的复杂难题。本文就这一领域的相关进展阐述如下，为临床工作提供 参考。

1 双联抗血小板药物治疗的疗程

PCI术后双联抗血小板药物治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)可显著降低缺血事件和支架内血栓风险。支架置入处血管内皮化前是患者发生血栓的高危期。裸金属支架(bare metal stent，BMS)置入后血管内皮化过程需要4～6周，药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)则需要6～12个月。因此，《2014年欧洲心脏病学会(ESC)血运重建指南》[5]推荐：稳定性冠心病行PCI的患者，BMS置入术后DAPT应至少持续1个月(Ⅰ，A)，DES置入术后DAPT应持续6个月(Ⅰ，B)；出血高危患者DES置入术后DAPT可考虑短期(<6个月;Ⅱb，A)；缺血高危而出血低危患者应超过6个月(Ⅱb，C)。对于急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)行PCI的患者，《2013年美国心脏病学院基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)ST段抬高心肌梗死管理指南》[6]、《2014年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)非ST段抬高急性冠状动脉综合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)管理指南》[7]明确推荐DAPT超过12个月(Ⅰ，A)。《2015年ESC NSTE-ACE管理指南》[8]指出：出血高风险患者，DES置入术后，可考虑DAPT持续3～6个月；在仔细评估患者的缺血和出血风险后，可考虑治疗超过1年(Ⅱb，A)；过早停用抗血小板药物增加缺血风险。

2 抗血小板药物对围术期缺血/出血风险的影响

2.1 阿司匹林对围术期缺血/出血风险的影响

PCI术后服用阿司匹林的患者若需非心脏外科手术治疗，目前多数证据支持围术期继续使用阿司匹林。Collet等[9]纳入1358例患者的队列研究发现，ACS患者停用阿司匹林后，其30 d死亡、心肌梗死发生率(21.9%比12.4%，P=0.04)和出血风险(13.7%比5.9%，P=0.03)均显著高于服用抗血小板药物的患者。因此，近期停用阿司匹林是ACS患者30 d死亡和出血的独立预测因素。停用阿司匹林至发生急性脑血管事件平均时间为(14.3±11.3)d，发生ACS平均时间为(8.5±3.6) d，急性外周动脉事件平均时间为(25.8±18.1) d[10]。

Oscarsson等[11]对220例心血管事件高风险患者的随机对照研究发现，与安慰剂组相比，围术期使用阿司匹林(75 mg)显著降低血栓高风险患者术后30 d MACE(包括急性心肌梗死、心搏骤停、严重心律失常或心源性死亡)风险(1.8%比9.0%，P=0.02)。Burger等[10]对41项研究共计49 590例患者进行的荟萃分析显示，缺血性心脏病患者自行停用或围术期暂停阿司匹林，MACE(包括脑血管事件、ACS和外周动脉缺血事件)风险增加3倍。此外，阿司匹林可降低围术期卒中风险。

阿司匹林在减少缺血风险的同时，可能增加围术期出血风险，但严重出血风险并不增加。Mantz等[12]针对中高危出血风险手术(骨科、腹部、泌尿)的290例患者进行随机对照研究发现，围术期低剂量阿司匹林(75 mg)组与安慰剂组相比，出血风险差异无统计学意义(P>0.05)。Burger等[10]荟萃分析发现，阿司匹林使围术期出血并发症增加50%，但严重出血风险并未增加(颅内手术和经尿道前列腺切除术除外)。来自肺栓塞预防研究的间接证据显示，与安慰剂组相比，行髋关节骨折或关节置换术的患者围术期使用低剂量阿司匹林降低术后35 d内静脉血栓风险，且不增加严重出血风险(2.9%比2.4%，P=0.04)[13]。但在某些类型的非心脏外科手术，尤其是颅内手术、扁桃体切除术、经尿道前列腺切除术等，围术期使用阿司匹林出血风险显著增高[14]。

POISE-2研究[15]发现，与安慰剂相比，低剂量阿司匹林并不降低非心脏外科手术围术期30 d内死亡或非致死性心肌梗死风险(7.0%比7.1%，P=0.92)，也不降低30 d内全因死亡率、心肌梗死、卒中、肺栓塞或深静脉血栓等风险，但增加主要出血风险(4.6%比3.8%，P=0.04)。该结果不支持非心脏外科手术围术期继续使用阿司匹林，但该研究人群仅23%有冠心病病史，阿司匹林组中只有4.3%患者曾行冠状动脉支架置入，且研究排除了BMS置入6周内或DES置入1年内行手术的患者。因此，其研究结论不能推广至血栓风险高危患者。

综上所述，建议PCI术后患者在非心脏外科围术期继续使用阿司匹林，若患者心血管事件风险低且需要接受出血风险高的手术(如颅内手术)可考虑暂停阿司匹林。

2.2 双联抗血小板药物治疗对围术期缺血/出血风险的影响

PCI术后DAPT疗程始终为临床关注的焦点。有研究发现，支架术后1个月内停用氯吡格雷，在随后的11个月内死亡风险增高10倍(7.5%比0.7%，P<0.000)[16]。Ho等[17]对3137例ACS患者随访发现，无论保守治疗还是接受PCI，早期停用氯吡格雷患者90 d内发生死亡或急性心肌梗死的风险显著增高。围术期(特别是早期外科手术)停用抗血小板药物，尤其术前停药>5 d是发生MACE(包括心肌梗死、支架内血栓、卒中、心力衰竭、严重心律失常或心源性休克)的独立危险因素[18]。

近年来，围术期DAPT对缺血事件的保护作用受到质疑。PARIS研究[19]发现，围术期暂停DAPT(占10.5%，平均暂停6 d)并未增加支架内血栓形成(P=0.664)和MACE(包括心源性死亡、支架内血栓、心肌梗死和靶病变血运重建)风险(P=0.100)。因出血或依从性差等早期(尤其是PCI术后1个月内)中止DAPT的患者MACE风险显著升高。此外，PARIS研究中大部分血栓事件都发生在DAPT过程中。更多证据表明，术前停用DAPT对围术期安全并非绝对有害，总体而言，PCI术后超过1个月若需停用抗血小板药物，与停用DAPT或阿司匹林相比，只停用噻吩吡啶类抗血小板药物(通常是氯吡格雷)，其短期支架内血栓风险较低[停药至支架内血栓形成的中位时间(122 d比7 d，P<0.000)][20]。

DAPT在降低血栓风险的同时也增加出血风险。在不区别手术类型的情况下，非心脏外科手术围术期继续DAPT患者主要出血事件发生率为21%，单药抗血小板药物治疗仅为4%(P<0.001)[21]。尽管围术期继续DAPT患者出血风险增加，但与出血相关的病残率和死亡率并不增加。小型手术(如结肠镜下息肉切除)围术期继续氯吡格雷或DAPT可能增加迟发性出血发生率，但绝对风险很小，多数研究认为术前停用抗血小板药物并非必要[22]。PCI术后2个月内患者接受血管、骨科和内脏等高出血风险手术时，继续DAPT增加输血发生率(42.6%比38.5%，P<0.05)，但严重出血未见显著增加[23]。泌尿系手术围术期继续口服阿司匹林主要出血风险增加20%，DAPT则增加50%[24]。多中心观察性RECO研究[18]发现，PCI术后3个月内高风险非心脏外科手术是出血的独立危险因素。术前抗血小板药物停药≤5 d(OR0.72，95%CI0.35～1.5)或>5 d(OR0.93，95%CI0.48～1.8)出血风险并无显著差异，但该研究并未区分围术期暂停阿司匹林单药或氯吡格雷单药对出血风险的影响。

综上所述，DAPT在围术期应用的安全性需综合评估患者的风险因素和手术相关缺血/出血风险。对于低出血风险的手术或操作，手术期间不必要停用DAPT。如果必须停药，阿司匹林单药治疗用于围术期二级预防的安全性相对更高。对于出血风险高的手术，术前可停用5～7 d抗血小板药物。

3 非心脏外科手术患者的风险评估及血运重建策略

PCI术后患者如果面临非心脏外科手术，则必须评估下列影响因素：(1)患者个体血栓及出血风险；(2)外科手术类型对出血风险的影响；(3)冠状动脉血运重建的时机和策略。

3.1 患者因素对围术期血栓/出血风险的影响

PCI术后患者高血栓风险的因素[25]包括：(1)冠状动脉病变复杂程度和介入特征，如冠状动脉分叉病变、左主干病变、血栓病变、多支架置入、置入长支架或支架直径小于3 mm、支架置入即刻效果不佳、支架边缘残留夹层。(2)支架类型及置入时间，如BMS置入4～6周内或DES置入6～12个月内。(3)患者基础情况及合并症，包括高龄、急诊非心脏外科手术、ACS、左心室射血分数低、肾功能不全、糖尿病、对噻吩吡啶类药物反应差、对聚合物过敏等。高出血风险因素包括高龄、女性、慢性肾功能不全、贫血、既往卒中、低体重、糖尿病史和高血压病史。

3.2 外科手术类型对出血风险的影响

《美国胸科医师协会围术期抗栓治疗指南》[2]列出在围术期使用抗血小板或抗凝药物出血风险高的手术和操作：(1)骨科大手术(如膝、髋关节置换)、严重骨外伤手术(如骨盆、长骨外伤)、老年人股骨近端骨折术；(2)神经外科手术(颅内/脊髓手术)；(3)泌尿外科手术(包括肾切除、前列腺/膀胱切除、经皮碎石、前列腺穿刺等)；(4)胸外科手术(如肺切除、食管切除、经支气管镜手术)；(5)大血管手术和眼科后房手术等。低出血风险手术或操作包括：小型皮肤手术、眼科前房手术(如白内障手术)、小型牙科手术、诊断性内镜检查和诊断性血管造影等。

3.3 冠状动脉血运重建时机和策略

部分患者在冠状动脉血运重建前可提前预知是否需要外科手术。对于此类患者，关键问题在于外科手术前可否避免血运重建，如果必须血运重建，何种血运重建策略使患者风险最低则是临床评估的重要内容。

3.3.1 外科手术前避免不必要的血运重建 CARP研究[26]中，510例围术期心血管事件高危的稳定性冠心病患者，在大血管手术前随机接受血运重建(PCI或冠状动脉旁路移植术)或药物治疗。血运重建并未降低术后心肌梗死发生率(8.4% 比8.4%，P=0.99)或远期死亡率(22%比23%，P=0.92)。该研究表明，稳定性冠心病患者在外科手术前进行预防性血运重建并不获益。因此，对于此类患者外科手术前应避免不必要的血运重建。

3.3.2 非心脏外科手术患者的血运重建策略 对于外科手术前必须进行血运重建的ACS或其他缺血风险高危患者，则应权衡非心脏外科手术的紧急程度和出血风险进行血运重建策略的选择。

3.3.2.1 单纯球囊扩张 如果患者近期(4周内)面临非心脏外科手术，而术前必须行血运重建，单纯球囊扩张若能达到满意的冠状动脉血流和效果，比支架置入更安全。有研究显示，单纯球囊扩张围术期死亡和心肌梗死发生率为0.9%，而支架置入后行心脏外科手术患者的发生率为3.9%～32%[27]。虽然单纯球囊扩张患者不存在支架内血栓形成风险，但仍需将非心脏外科手术推迟至少2周以待血管损伤修复，降低急性或亚急性冠状动脉闭塞风险。

3.3.2.2 支架类型的选择 对于必须置入支架的患者，支架术后所需DAPT疗程越短，则非心脏外科手术围术期停用抗血小板药物可能越安全。因此，预计支架术后4～6周面临手术的患者应首选BMS。但越来越多的证据表明，在PCI术后45～180 d内进行非心脏外科手术治疗，尤其是180 d以后，患者无论置入BMS还是DES，发生MACE(包括全因死亡、心肌梗死、支架内血栓形成和靶血管血运重建)的风险相似[21]。而新一代DES的血栓风险更小，安全性更好。Kang等[28]的一项荟萃分析(不针对围术期人群)指出，与置入BMS相比，DES术后1年内支架内血栓形成风险更低，其中依维莫司洗脱支架的血栓发生率最低。EXCELLENT研究中[29]，依维莫司、西罗莫司洗脱支架术后6个月DAPT与其他DES术后12个月DAPT相比，不增加1年内心血管死亡、心肌梗死和血运重建风险。RESET研究[30]中，Endeavor佐他莫司洗脱支架术后3个月行DAPT，在心血管死亡、心肌梗死、支架内血栓、血运重建或出血风险方面均不劣于其他DES置入术后12个月行DAPT的疗效和安全性。欧洲CE标准认证新一代Xience Prime和Xience V依维莫司洗脱支架术后接受至少3个月行DAPT；Resolute 佐他莫司洗脱支架至少1个月DAPT[31-32]。新一代生物可降解相容性聚合物支架证据较少，有研究发现其支架内血栓风险低于BMS，但高于依维莫司洗脱支架[28]。 以上研究提示新一代DES所需DAPT疗程与支架类型相关。

3.3.2.3 推迟择期非心脏外科手术时机 支架术后越早进行非心脏外科手术，发生严重心血管事件风险越高。Schouten等[33]研究显示，支架置入患者早期行非心脏外科手术(BMS术后1个月，西罗莫司洗脱支架术后3个月，紫杉醇洗脱支架术后6个月内)MACE(包括非致死性心肌梗死和心源性死亡)发生率显著高于晚期手术患者(13.3%比0.6%，P=0.002)，围术期停用抗血小板药物对早期手术MACE风险影响更为显著。Cruden等[34]发现，PCI术后6周至1年内行非心脏外科手术的患者，其死亡率是1年后手术患者的4倍，且与支架类型无关。

Holcomb等[35]回顾分析发现，介入术后6周内行非心脏外科手术的患者，其全因死亡率(3.2%)、心肌梗死发生率(7.5%)或心肌梗死和血运重建复合终点发生率(9.0%)最高。6周至6个月内则分别下降至2.1%、3.8%和4.6%，6个月后至2年内则大致稳定在1.1%、1.8%和2.3%。对于DES置入术后6个月的患者，进行择期、高风险、住院非心脏外科手术可能获益更大。

基于已有证据，《2014年ACC/AHA围术期心血管评估中与非心脏外科手术管理指南》[36]推荐PCI术后患者若接受择期非心脏外科手术，则完成DAPT疗程后再接受手术治疗；对于球囊扩张及置入BMS的患者，择期手术应分别延迟14 d和30 d(Ⅰ，B)；对置入DES的患者，择期手术最好延迟365 d(Ⅰ，B)；如果DES置入后手术延迟的风险大于预期缺血或支架内血栓形成的风险，择期非心脏外科手术可考虑延迟180 d(Ⅱb，B)。《2014欧洲心脏病学会/欧洲麻醉学会(ESC/ESA)非心脏外科手术心血管评估与管理指南》[37]指出，若手术延迟风险高，置入BMS患者至少完成1个月DAPT疗程，新一代DES置入患者至少3个月的DAPT疗程，同时强调手术必须在具备PCI条件的医院进行。

4 围术期抗血小板药物治疗策略

PCI术后非心脏外科手术患者需关注以下三个问题：(1)围术期何种抗血小板药物可以继续使用或停用？(2)若要停用，何时停，何时恢复？(3)停用口服抗血小板药物后，是否需要或如何进行桥接治疗？在手术前需要麻醉医师、外科医师、心血管医师针对患者出血和血栓风险进行综合评估，并制订个体化抗血小板药物治疗方案。基于现有证据结合指南总结如下。

4.1 延迟的择期手术

围术期若情况允许，建议继续使用阿司匹林。

4.2 限期手术

欧美指南均指出，若情况允许，建议非心脏外科手术围术期继续使用阿司匹林[2, 36-37]。《2014年ACC/AHA围术期心血管评估与非心脏外科手术管理指南》[36]建议：对于DES或BMS置入术后4～6周内需要行非心脏外科手术的患者，应继续DAPT，除非出血的相对风险超过预防支架内血栓形成的获益(Ⅰ，C)。《美国胸科医师协会围术期抗栓治疗指南》[2]也指出，在BMS置入术后6周内或DES置入术后6个月内行非心脏外科手术的高血栓风险患者，建议继续使用DAPT，而非术前停用DAPT(Ⅱ，C)；如果围术期必须暂停P2Y12抑制剂，在可能的情况下推荐继续使用阿司匹林，术后应尽快开始P2Y12抑制剂的治疗(Ⅰ，C)；如果围术期必须暂停DAPT，外科手术必须在能够立即实施PCI术的医院中进行。

如果围术期需要暂停所有抗血小板药物，《2014年ESC/ESA非心脏外科手术心血管评估与管理指南》[37]推荐阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛在术前停用至少5 d，普拉格雷至少7 d，如果有可能，在术后48 h内恢复DAPT。《美国胸科医师协会围术期抗栓治疗指南》[2]则推荐术前停用抗血小板药物7～10 d，手术24 h后恢复DAPT。《2014年ACC/AHA围术期心血管评估与非心脏外科手术管理指南》[36]仅提出需术后尽快恢复DAPT，同时指出可通过监测血小板功能来指导围术期抗血小板药物治疗管理，但缺乏理想的监测手段，对出血风险临界值判定也缺乏证据。

4.3 急诊手术

急诊手术前没有时间对DAPT进行调整，相关证据也很少。建议对于出血风险极高的情况(特别是封闭腔内出血，如颅内、脊柱内或眼内出血和其他如主动脉夹层等急诊情况)可以停用DAPT。现有的报道并不支持急诊手术患者预防性输注血小板或使用抗纤溶药物，但如出现大量或威胁生命的围术期出血，推荐输注血小板或给予其他止血药物[35]。

4.4 桥接治疗

非心脏外科手术围术期如果需要暂停DAPT，目前尚无公认的桥接治疗方案。欧美指南明确指出不推荐常规桥接治疗[36-37]。现有可能的桥接治疗药物包括普通肝素、低分子肝素、直接凝血酶抑制药(如水蛭素、重组水蛭素)或短效血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制药(如替罗非班、依替巴肽)，但治疗安全性均无有力证据。

普通肝素通过腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)激活血小板，反而可能促进血栓形成；低分子肝素并无抗血小板作用，用作桥接治疗可能增加围术期MACE[包括心源性死亡、心肌梗死、再次PCI或冠状动脉旁路移植术、心力衰竭、新发不稳定型心绞痛、新发严重心律失常和心肌细胞损伤(即单纯肌钙蛋白T升高而无其他心肌梗死证据)]风险。静脉用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制药抗血小板作用强、起效快、半衰期短，理论上是桥接治疗的理想选择。而有研究发现，围术期使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制药的患者术后支架内血栓的风险依然很高[38]。因此，需要更多研究评估该类药物桥接治疗的有效性和安全性。另一种新型抗血小板药物坎格瑞洛，与替罗非班相比，起效更快，对P2Y12受体结合更强。在BIRDGE研究[39]中，PCI术后等待冠状动脉旁路移植术治疗的患者，随机接受坎格瑞洛或安慰剂治疗，结果发现，坎格瑞洛持续抑制血小板功能，但不增加手术相关主要出血风险。

相关研究建议的桥接治疗方案如下：(1)围术期继续使用小剂量阿司匹林(<100 mg/d，神经科手术等高出血风险手术可停用)，术前5 d停用氯吡格雷/替格瑞洛或术前7 d停用普拉格雷。(2)静脉血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制药术前48～72 h开始使用，直至术前4～6 h停用[与ACS-PCI不同，桥接治疗无需尽早达到最大血小板抑制，因此可不用负荷，直接使用维持剂量，替罗非班0.1 μg/(kg·min)，依替巴肽2.0 μg/(kg·min)]。肾功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)患者可考虑减低剂量(通常减半)，术前8～12 h即可停用。(3)坎格瑞洛在停用口服P2Y12抑制剂同时即可使用，术前1～6 h停用，无需负荷，无需根据肾功能调整剂量。建议术后尽快给予氯吡格雷负荷剂量治疗。鉴于普拉格雷和替格瑞洛出血风险相对高，不建议术后早期应用[1]。若无法口服氯吡格雷，可考虑术后4～6 h继续桥接治疗直至开始口服氯吡格雷。

《2014年ESC/ESA非心脏外科手术心血管评估与管理指南》[37]指出，围术期支架内血栓高风险患者可考虑静脉使用可逆性血小板糖蛋白抑制药(如依替巴肽、替罗非班)进行桥接治疗。坎格瑞洛也可有效抑制血小板功能。应避免使用低分子肝素进行桥接治疗。《2014年ACC/AHA围术期心血管评估与非心脏外科手术管理指南》[36]指出，目前尚无令人信服的证据表明在停用口服抗血小板药物后，应用其他药物进行桥接治疗可降低支架内血栓风险，因此未做推荐。

5 总结和展望

PCI术后非心脏外科手术围术期抗血小板药物管理尚有争议，但DAPT仍然是支架术后的基础治疗，过早停药带来的血栓风险不容忽视。择期非心脏外科手术若无法延后6～12个月，可考虑冠状动脉旁路移植术、置入BMS或单纯球囊扩张进行血运重建。限期手术若需早期停用抗血小板药物，需要多学科医师评估血栓/出血风险后共同讨论决定。急诊手术若无出血极高危情况，建议继续原有抗血小板药物治疗。抗血小板药物的个体化管理非常重要，目前明确缺血/出血风险的手术类型也有限，还需指南的进一步完善以指导临床决策。针对早期手术患者，现有指南大多支持预防性策略以减少围术期停用DAPT可能带来的血栓风险。然而，我们可以在临床实践中摸索新的策略，如选择血栓风险更小、需要DAPT疗程更短的支架。新一代DES仍有一定比例的支架内血栓风险，新一代生物可降解支架可在病变范围内提供有效的血管支撑以利于血管内皮损伤愈合，然后降解为无毒化合物，在晚期支架内血栓风险方面与DES相当。药物涂层球囊这一技术则是在球囊扩张与血管壁病变接触时释放抗再狭窄药物，意在解决DES的支架内血栓风险和需要长DAPT疗程这一弱点，或许将成为需近期接受非心脏外科手术的患者围术期的理想选择。此外，探索更好的桥接药物和治疗方案也是一个值得期待的方向。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2016.11.014

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2016-07-01)