循证医学如何规范推进中医药临床科研？

费菲

日前，国家中医药管理局循证中医药评价重点研究室主任、北京中医药大学基础医学院院长兼循证医学中心主任刘建平教授，向本刊记者介绍了循证中医药发展的历史性机遇和面临的众多挑战，并详细阐述了循证医学规范并推进中医药临床科研的路径和方法。

循证中医药，走到哪一步？

刘建平说，应该将循证医学的理念与方法应用于中医的临床实践和临床研究。世界卫生组织（WHO）倡导循证的传统医学，美国国家卫生研究院（NIH）国家补充与替代医学中心（NCCAM）倡导随机对照试验，避免overuse（滥用）、underuse（使用不足），misuse（误用）。眼下循证中医药正面临三大挑战：转变观念，接受新方法；方法学的培训与教育；循证技能的提高（5种技能）；对现有方法学的改进。

从中医循证医学发展的现状来看，主要取得了4个方面的进步和发展。首先是中医药/研究生教材成系统出版。比如《循证医学》《循证中医》《循证中医药临床研究方法》等教材相继问世。其次，从学科的发展来看，教育部批准中西医结合循证医学、国家中医药管理局批准中医循证医学。同时，相关学会的发展也逐渐壮大，国内已相继成立了中国中西医结合循证医学专业委员会、中国医师学会循证医学专业委员会等学会。研究机构亦发展迅速，国家中医药管理局批准了循证中医药临床评价重点研究室、北京中医药大学循证医学中心等，天津、成都、兰州、江西等地也成立了循证医学中心。

循证医学的证据是基于人体试验的研究结果，主要涵盖病因、诊断、预防、治疗、康复和预后等。循证医学干预措施（如药物治疗）评价的证据分为五级，按论证强度和可靠性依次递减。一级证据是按特定病种或特定疗法，严格遵照纳入或排除标准，对质量可靠的随机对照试验（RCTs）作出系统评价（SR）或Meta分析；二级证据是单个的大样本的随机对照试验。三级证据是非随机有对照的临床研究（CCTs）；四级证据是指没有对照的病例系列研究；五级证据包括专家观点、病例个案报告或传统综述。这些分级系统仅用于干预措施评价，而诊断性措施、病因和预后的证据分级则并不相同。

在这个五级证据分类的基础上，牛津循证医学中心进行了比较详尽的证据分级，其中有一些新变化，比如在一级证据中增加了个案报告和病例系列。Ⅰa同质性良好的随机对照试验的系统评价；Ⅰb可信区间狭窄的单个随机对照试验；Ⅰc全或无证据（比如外科领域不可能开展随机对照试验，但一种新疗法对治疗产生了革命性的进展，那么这种病例系列可作为一级证据）。在二级证据中增加了一个结局研究和生态学研究，即站在大数据和群体的角度，去观察给予的治疗措施与结局之间有无关联性。Ⅱa同质性好的队列研究的系统评价；Ⅱb单个的队列研究，或低质量的随机对照试验，如失访率>20%；Ⅱc结局研究（outcomeresearch）；生态学研究；Ⅲa同质性良好的病例对照研究的系统评价；Ⅲb单个病例对照研究；Ⅲc单个病例对照研究；Ⅳ病例系列或低质量的队列和病例对照研究；Ⅴ未经严格评价的专家观点，生理或基础研究。

循证中医药研究，如何开展？

刘建平教授表示，目前循证中医药研究进展仍较为缓慢，主要贡献还在于规范中医的临床研究和临床实践，可从以下5个方面着手：系统梳理中医药优势领域；通过系统综述（SR）来确定临床相关、可回答的问题；选择合理、适当的研究设计；研讨体现中医特色诊疗优势的评价指标体系；开展中医医疗服务研究。

循证医学用于疗效评价的方法包括几个环节：对证据进行二次加工，采用多种综合的方法——Meta分析（MA），系统综述（SR），卫生技术评估（HTA）、临床实践指南（CPC）等；其次，对临床问题开展干预措施效果评价——随机对照试验、队列（结局）研究、病例系列（自身前后对照）研究；第三，当我们有了指南和规范，但临床实践未必能按照规范执行，怎么办？对医疗实践现状进行评估——根据CPC进行稽查，以有效促进临床实践指南的推广和应用。

循证医学如何规范中医药临床科研？刘建平认为主要从6个方面进行规范。一是提出临床相关问题（基于经验、临床观察和系统综述）；二是规范临床试验方案的撰写，国际上已推出《规范临床研究方案内容》（SPIRIT2013），是一个临床试验方案必须报告的条目指引的系统建立和范围；三是临床试验是前瞻性的，要把临床试验方案进行国际注册（clinicaltrials.gov）；四是鼓励发表临床试验方案（Trials，J Clinical Trials，BMJ Open），公开透明地报道临床试验的全过程；五是规范临床试验管理，建立数据与安全监察委员会（DSMB）、数据管理委员会（DCC）等临床研究机构，同时建立标准操作流程（SOP），规范临床试验方案的实施过程；六是规范临床试验报告（CONSORT&extensions to herbal medicineand acupuncture）的一些标准，包括中药、针灸等报告规范。

刘建平指出，循证研究亦应注重比较效果研究方法（CER）的应用。美国医学研究院（IOM）对CER的定义是：通过比较各种医疗措施的获益和风险来产生证据并综合证据，用于预防、诊断、治疗和检测某一病证以改进医疗服务的研究。常用的CER方法有多种，包括系统综述与荟萃分析；实用型随机对照试验；前瞻性队列研究（含注册研究）；病例对照研究；病例系列观察；横断面调查研究。

中医药临床研究的方法学，遭遇挑战？

争论之一：中医药疗效，有无安慰剂效应？

首先就是国际上争议较大的关于中医药疗效是否存在安慰剂效应。所以我们要设立一个安慰剂对照来查证中医药不仅有安慰剂效应，还具有特异性疗效。其中最重要的是提出什么问题，设置什么样的对照，来回答是效力（efficacy）还是效果（effectiveness）的问题。在错误的试验设计中，由于选择研究对象和设置对照不适当，就有可能得出假阴性或假阳性的结果。

安慰剂效应在西药中是非常明显的，安慰剂效应的特征具有复杂的构成：包括医生的提示或期望、疾病的自然病程、患者的期望、就医的环境（氛围）以及医患关系等。比如西米替汀治疗溃疡病在不同对象和研究场所获得的疗效，在安慰剂效应中波动非常大，但这个药物本身的有效率很稳定，达到了70%左右。因此，在研究领域中如何探讨那些影响疗效的因素也是需要我们考虑的问题。

安慰剂效应存在明显的个体差异：从研究的角度不希望出现，但它是不可预测的，难以控制的。西方医学界有一个说法：医生就是行走着的安慰剂（Doctor isa"walking placebo"）。

当然，随机对照试验也有其局限性，比如严格的纳入与排除标准限制其结果的推广应用，其研究对象不能代表全部患病群体；如果患者对治疗的选择有一定的倾向性，此时选择随机分配会违背伦理性原则；巨大的研究经费投入，研究周期较长；不一定适用于“复杂性”干预（个体化治疗）的评价，比如辨证论治的治疗措施，或是中西医结合的治疗原则；接受随机分配的对象与没有接受随机分配对象的治疗效应存在较大差异，说明研究环境和真实世界是有差异的；不适于评价干预措施的副作用。

争议之二：随机对照试验的前提和类型

20世纪30年代，西方医学界即强调随机对照试验的前提一一“不确定性”原则，适用于探讨特异效果（specific effect，efficacy），即是说，医生对于提供的治疗措施并无把握，不知道试验组和对照组哪种治疗措施更好，只有在这种情况下开展随机对照试验才是符合医学伦理的原则。

针对这一问题，过去10年已经衍生出几种改良后的随机对照试验，常见类型有4种（BMJ2005，330：88）：一是实用性随机对照试验（pragmatic trial），设定了宽松的纳入标准，尽量与临床实际相符，采取综合性的干预措施，结局评价指标简单、易测，更多是反映临床相关结局；二是分层随机分组，分层因素如中医/针灸师，辨证分型；三是单病例随机对照试验（n of l trial）；集团随机试验（cluster trial），比如SARS治疗；四是以专业技能为基础的随机对照试验（expertise-based RCT）。

1996年，中国台湾地区的研究者报告了其开展的一个很好的辩证分型随机双盲安慰剂对照试验（Hsieh，Pediatr Allergy Immunol 1996，7：130～140），中医师将入组的310例哮喘患者分成3种不同的证型：第一组肾气虚，第二组脾气虚，第三组肾脾虚；且有安慰剂的对照试验，每组患儿随机分配接受相应的中药或安慰剂治疗共6个月。结局测量采用症状记分、药物记分、呼出气流峰值、免疫功能改变（淋巴细胞亚群分布、体内外淋巴因子和炎症介质测定）；且结局由3组人群来进行测量，一组是患儿家长，一组是西医医师，一组是中医医师。

从过敏专科医生（西医）评价来看，1组安慰剂的疗效为50%，中药疗效为85%；2组安慰剂的疗效为40%，中药疗效为75%；3组安慰剂疗效为40%，中药疗效为70%。中医师的评价认为：1组安慰剂的疗效为50%，中药疗效为85%；2组安慰剂的疗效为50%，中药疗效为80%；3组安慰剂疗效为40%，中药疗效为75%。患儿父母的评价认为：1组安慰剂的疗效为55%，中药疗效为90%；2组安慰剂的疗效为50%，中药疗效为85%；3组安慰剂疗效为50%，中药疗效为80%。三组评价的一致性结果显示，中药有效且明显优于安慰剂对照。该试验也提示我们，应该把中医辨证纳入试验设计中，以体现中医的特点。

然而，以建立统计学因果关联为主导的研究模式存在一定的局限性。中医的起源具有悠久博大的文化背景和哲学观，患者文化价值观念对治疗选择的偏爱，中医具有“辨证论治”整体调理的干预手段，且中医的人文特征包含情志调理、生活方式干预、建立良好的医患关系。这些丰富的内涵单用一个随机对照试验，难以作出客观公正的评价。

“古代‘盲人摸象的故事中，4个盲人从不同角度对大象作出了不同的评价，对于患者、医疗、对于健康的结局，应从社会学的角度做出深入的研究和探讨。我曾经出版了一本专著《循证中医药定性研究方法学》，全部借鉴社会学的研究方法来解释中医药相关的问题和现象。”刘建平教授表示。定性研究（qualitative research）在中医临床研究中的应用，可借鉴的研究方法包括：问卷调查、个体访谈、焦点组访谈、深度访谈和案例研究。适用于了解患者使用中医药治疗的体会、经验、态度、知识、期望/选择；医生、研究人员的观点和态度；干预措施实行的障碍。

西医临床防治研究的模式就是从实验室到病床（Bench to Bedside）的一个过程，步骤是：首先提出假说，开展基础研究寻求理论根据；其次是体外实验，细胞研究，开展整体的动物实验，进行安全性评价；再次才是开展人体研究。而人体研究先是观察性研究、小样本随机试验，然后是开展Ⅰ至Ⅳ期的临床研究。具体来说，观察性研究提出假说，为进行试验性研究提供依据；然后开展属于初步和探索性研究的小样本随机试验，为大样本研究提供证据；大样本随机试验则是结论性临床试验，帮助临床决策，提供可靠证据；而多个随机试验的系统评价则是最佳证据。

临床使用主要注重经验积累、历史性验证；进行观察性研究，包括个案、病例系列，对比研究，获得疗效及安全性初步证据。临床试验验证疗效和安全性的排序则是Ⅳ期>Ⅲ期>Ⅱ期>Ⅰ期。基础研究的过程是：鉴定有效成分，提出作用假设；开展动物实验，研究作用机制；发展和完善理论。

以上这些是经典的西医诊疗方案的研究模式，但中医遵照这一模式开展研究可能会存在很大的问题，因此中医应该采用倒序的研究模式，从临床实践开始，而不是从实验室研究开始。我们应该从几千年前《黄帝内经》积累至今的经验和历史教训出发，逐渐进行大样本的临床实践和观察，产生个案病例系列，然后进行一定的对比研究得到证据。