同型半胱氨酸与相关疾病的研究进展

董佳敏 蔡薇⋆

·综述·

同型半胱氨酸与相关疾病的研究进展

董佳敏 蔡薇⋆

同型半胱氨酸（Hcy）是来源于甲硫氨酸代谢过程中的一个重要中间代谢产物，其生理功能是通过甲基化作用参与DNA的代谢过程，叶酸、维生素B6和维生素B12也参与此过程的调控。生理水平的Hcy主要取决于饮食和维生素营养状况。但某些遗传因素、饮食、药物等也可导致血浆Hcy水平的升高。近年来，人们对Hcy代谢及其作用的认识越来越深入。本文就高同型半胱氨酸血症引起的相关疾病及其机制的研究进展作一综述。

1 同型半胱氨酸的代谢

人体内的Hcy主要由饮食摄取的蛋氨酸在肝脏、肌肉和其他一些组织中脱甲基而形成。血液中含有3种形态的Hcy，即Hcy、同型胱氨酸、Hcy-胱氨酸二硫化合物。体内的Hcy代谢主要包括以下几种方式：（1）重甲基化途径：蛋氨酸合成酶催化，维生素B12作为辅酶，重新甲基化生成蛋氨酸。Hcy+5-甲基四氢叶酸→蛋氨酸+四氢叶酸。（2）甲基化的替代途径：甜菜碱提供甲基，甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶催化，在肝脏完成代谢。Hcy+甜菜碱→蛋氨酸+二甲基甘氨酸。以上两条途径均属于蛋氨酸循环。在转甲基之前，蛋氨酸先合成甲基高度活化的S-腺苷蛋氨酸（SAM），SAM再将甲基转移给其他物质使其甲基化，而本身变为S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）。SAH可以进一步脱去腺苷而生成Hcy。Hcy生成后有以上两条通路甲基化生成蛋氨酸，从而完成蛋氨酸循环。由此可见，蛋氨酸循环的重要生理意义在于提供甲基以合成多种生理活性蛋白质。（3）与丝氨酸缩合反应：Hcy+丝氨酸→胱硫醚+H2O。此反应由胱硫醚β-合成酶催化，维生素B6作为辅酶。生理条件下此反应是不可逆的。胱硫醚继而在γ-胱硫醚酶作用下生成半胱氨酸和α-酮丁酸。（4）Hcy在金属离子（Fe3+或Cu2+）存在情况下，可自身氧化生成Hcy、同型胱氨酸等硫化合物及H2O2。（5）释放到细胞外液。这部分Hcy反映其生成和代谢之间的平衡关系。

2 同型半胱氨酸的致病机理

同型半胱氨酸分子中的巯基具有高度的反应性，参与氧化还原反应和引起氧化应激［1］。目前对Hcy的致病机制方面已经有了较为深入的研究，主要的观点有：（1）Hcy通过产生超氧化物及过氧化物，损伤血管内皮细胞，改变凝血因子功能，增加血栓形成倾向。（2）Hcy的活化形式可促使血小板聚集，并可与载脂蛋白B形成致密的复合物，易于被血管壁巨噬细胞吞噬，引起血管壁脂肪堆积。（3）Hcy能增强其它心血管疾病危险因素（如：胆固醇、高血压及吸烟）对心血管的损害。

3 同型半胱氨酸与相关疾病

3.1 心血管疾病 国内外临床及实验资料表明，高Hcy血症与冠心病具有明显的相关性，血浆Hcy水平与冠状动脉病变程度及预后有关［2］。通过冠状动脉造影发现，血浆Hcy水平与冠状动脉阻塞的支数呈正相关，血浆Hcy水平越高，其冠状动脉阻塞的支数越多。Nygard等测定587例经冠厦门市动脉造影证实为冠心病患者的基础血浆Hcy浓度并随访平均4.6年，以≤9μmol/L为正常值分组比较，发现9～15μmol/L组病死率比正常组高1.9倍，15～20μmol/L组高2.8倍，＞20μmol/L组高4.5倍［3］。Mayer等应用血管内超声技术发现，血浆Hcy水平与冠状动脉内斑块数目多少有关，血浆Hcy＜11μmol/L的患者，冠状动脉内斑块少于高Hcy血症的患者［4］。因此在冠状动脉疾病的患者中，血浆总Hcy水平是一个独立的死亡预测因素。

3.2 脑血管病 目前脑卒中已成为全球第二大致死原因［5］。研究发现，高Hcy能增加卒中的风险。一项前瞻性的荟萃分析资料表明，Hcy与卒中存在因果关系，Hcy每升高5μmol/ L，卒中风险增加59%，而Hcy每降低3μmol/L，卒中风险将减少24%［6］。此后亦有研究发现，血浆Hcy浓度升高与急性缺血性脑卒中预后不良有关。一项前瞻性研究收集189例急性脑梗死患者，通过改良版的Rankin评分评估卒中预后情况，结果表明，Hcy是预测急性脑缺血性卒中短期预后和病死率的独立危险因素［7］。Naess等的队列研究指出，高Hcy使年轻人缺血性脑卒中的病死率增加1.04倍［8］。由此可知，Hcy不仅可增加卒中发病风险，同时还可影响卒中患者的预后转归。

3.3 肺栓塞 研究表明，高Hcy血症（＞20μmol/L）使深静脉血栓的危险性明显增大，可能是进一步发展为肺动脉栓塞的病因，高Hcy血症可使深静脉血栓发生率增加4倍［9］。高Hcy是我国汉族人群肺血栓栓塞症（PTE）发病的一个独立的危险因子，降低Hcy可降低国人静脉血栓栓塞症（VTE）的危险。

3.4 自身免疫性疾病 风湿性关节炎是一种常见的自身免疫疾病，表现为慢性炎性关节疾病。目前，不仅在类风湿性关节炎患者中，在其他自身免疫性疾病如多发性硬化患者中，血浆同型半胱氨酸的水平也增高，并且有证据表明同型半胱氨酸的升高与自身免疫反应密切相关，这些都是最近研究的热点。同型半胱氨酸可能是自身免疫应答的启动因素，因而和血管疾病的发展和自身免疫性疾病的发生相关。不同研究者进行的许多不同的研究已经证实同型半胱氨酸的作用。尽管同型半胱氨酸在免疫炎症活化中发挥的持久性的作用没有完全阐明，但该机制很可能是复杂的。升高的同型半胱氨酸还是一种促炎和免疫刺激分子。同型半胱氨酸的促炎作用和免疫调节功能已经被一些包括分子光谱分析在内的体外血管细胞类型研究被证实。较多学者也证实同型半胱氨酸能够加强单核细胞趋化性进入血管壁。Lazzerini等发现类风湿关节炎患者的关节中同型半胱氨酸起到促进炎症过程的作用，同时在风湿性关节炎患者滑膜液中约有10μmol/L的同型半胱氨酸［10］。总体上看，上面提及到的证据强有力的证明同型半胱氨酸能激活免疫系统同时促进炎症过程。高同型半胱氨酸血症与一些风湿性关节炎患者的临床特征有关。在37例风湿性关节炎患者中，同型半胱氨酸水平增高与血沉和C反应蛋白（反应炎性过程）水平残疾评分、疼痛的程度以及肿胀和痛苦的关节数量有一定的关联［11］。在用大剂量糖皮质激素治疗风湿性关节炎患者中发现同型半胱氨酸快速降低约26%，同时在6个月后的随访中发现这种影响是持久的。西班牙马德里大学生化系的研究对患风湿性关节炎的女性与常人的Hcy值进行了比较，发现巨大差异。患病者的Hcy值高达17.3μmol/L，而常人为7.6μmol/L［12］。

3.5 骨骼疾病 美国和荷兰分别进行的两项流行病学研究得到了相同的结果：含Hcy高的人容易骨折。这两项结果已同时刊登在《新英格兰医学杂志》上。计4405例（55～91岁）观察近20年，结果，高Hcy组与低Hcy组相比，男性的骨折风险为后者的4倍，女性为1.9倍［13］。研究证实作为骨折风险指标的“骨密度”与血中Hcy含量无关。研究还显示，老年人骨折中19%是由高Hcy引起的，高于“骨密度低”（13%），也就是说，与使用提高骨密度的药物相比，利用维生素B类药物降低血Hcy可能会有更好的骨折预防效果。Hcy阻碍骨胶原这种纤维状蛋白质形成网状结构的作用可能就是高Hcy者容易骨折的原因。因为，在人体骨格中的大腿骨和手腕等部位，这种“骨胶原网状结构”是人体保持骨骼强度所不可缺少的。

3.6 神经退行性疾病 弗明汉医学研究中心对1092例（＞76岁）追踪调查8年Hcy值，结果：tHcy＞14μmol/L，患老年性痴呆的危险性增加1.8倍，患多异古怪痴呆发生率增加1.6倍［14］；英国OPTIMA项目研究发现：同型半胱氨酸水平＞11.2μmol/L的患者，3年后随访，发现其大脑颞叶（包括海马）快速萎缩［15］。阿尔茲海默症（Alzheimer's Disease）又称初期老年性痴呆，因缺乏叶酸引起高Hcy血症引起。高Hcy能够通过血管疾病、淀粉毒性或者对神经细胞的直接毒性，升高早老性痴呆的发病率。

4 小结

综上所述，Hcy是心脑血管疾病、自身免疫性疾病等诸多疾患的一个独立的危险因素。尽管其致病的确切机制还未十分清楚，但相信随着科技的发展，人们对Hcy及相关疾病的认识及防治必然也会提高到一个新的水平。

［1］侯丹丹,甄攀攀,王雯. 高同型半胱氨酸血症与内皮祖细胞凋亡.生理科学进展. 2011,42(2)：158-160.

［2］王新,郭晓林,王玉玲,姜雅秋.叶酸、维生素B12对高同型半胱氨酸血症大鼠ICAM-1及VCAM-1表达的影响.中国老年学杂志, 2012,32(3)：558-559.

［3］吴瑞华,蔡少杭. 中药治疗高同型半胱氨酸血症研究进展. 实用中医药杂志. 2011,27(1)：63-64.

［4］冯娟,王宪. 高同型半胱氨酸血症促进动脉粥样硬化发生发展的炎症免疫机制. 中国医学前沿杂志(电子版),2011(3)：67-73.

［5］Kang S-S, Wong PW, Malinow MR. Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease.Annu Rev Nutr,1992, 12：279-298.

［6］Mattson MP, Shea TB. Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci, 2003, 26：137-146.

［7］Newberne PM, Rogers AE. Labile methyl groups and the promotion of cancer. Annu Rev Nutr,1986,6：407-432.

［8］Scott JM, Kirke PN, Weir DG. The role of nutrition in neural tube defects. Annu Rev Nutr,1990,10：277-295.

［9］Williams KT, Schalinske KL. Homocysteine metabolism and its relation to health and disease. Biofactors,2010,36：19-24.

［10］Shenker N, Flanagan JM. Intragenic DNA methylation：implications of this epigenetic mechanism for cancer research. Br J Cancer, 2012,106：248-253.

［11］Van den Veyver IB. Genetic effects of methylation diets. Annu Rev Nutr, 2002,22：255-282.

［12］Kerr SJ. Competing methyltransferase systems. J Biol Chem. 1972, 247：4248-4252.

［13］Cantoni GL. S-adenosylamino acids thirty years later： 1951-1981. In： Usdin E, Borchardt RT, Creveling CR, editors. The biochemistry of S-adenosylmethionine and related compounds. New York： Macmillan Publishers,1982：3-10.

［14］Cantoni GL, Chiang PK. The role of S-adenosylhomocysteine and S-adenosylhomocysteine hydrolase in the control of biological methylations. In： Cavallini D, Gaull GE, Zappia V, editors. Natural sulfur compounds, New York： Plenum Press,1980：67-80.

［15］Mudd SH, Poole JR. Labile methyl balances for normal humans on various dietary regimens. Metabolism,1975,24：721-735.

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*通信作者