头颈部肿瘤放疗后脑血管变化的研究进展

宋飞凤 吴承龙

头颈部肿瘤放疗后脑血管变化的研究进展

宋飞凤 吴承龙

头颈部肿瘤（HNC）患者放疗后发生的脑血管改变越来越受到重视。随着生存期的延长，这些患者更容易经历由于脑内大血管包括颈总动脉和颈内动脉的狭窄引起的缺血性脑卒中。但是，脑血管病变常在放疗结束后经过一段长潜伏期才会出现，大部分患者因为早期无症状，而忽视了缺血性脑卒中的重要性。而一旦发生放疗后的脑血管后遗症，则会严重影响患者后期的生活质量。

1　 血管病变机制

放疗后血管改变的病理生理机制至今尚未明确。早在1963年，Lamberts等［1］发现放射可以使兔子的颈动脉发生变化，其中包括了血管壁脂质的渗入，噬脂细胞的沉积，内膜动脉硬化斑块的形成，弹性纤维的结构化改变以及肌纤维发生纤维变性。Muzaffa等［2］在第一个研究放疗对颈动脉血管壁影响的前瞻性试验中发现HNC患者在放疗1年后颈动脉壁明显增厚。放疗后血管的病理表现包括：（1）血管滋养管的闭塞引起缺血，弹性纤维、肌纤维被纤维组织取代，导致了局部的狭窄。（2）内膜增厚，包括脂质的沉积、斑块的形成、中膜的变薄、外膜的纤维化［3］。这种放疗引起的动脉粥样硬化不同于普通的动脉粥样硬化。对血管滋养管的损伤和随之发生的血管壁缺血性损伤被认为是区别两者之间的形态学特征［4］。Pereira等［5］在研究前列腺癌（PC）患者、HNC患者放疗后颈动脉内中膜厚度（IMT）和血管粘附分子-1 （VCAM-1）时发现完成放射治疗后平均42d，HNC患者IMT有增长，而VCAM-1却只在PC患者中降低。而在6个月以后，两者却均未发生重要的变化。HNC患者放疗后IMT增长是血管壁早期对放射的急性反应，而VCAM-1的未变化则提示HNC患者放疗后的损伤中，局部的反应才是最主要的。但现在也有学者认为放疗对颈动脉的损伤最初是以炎症反应过程为主，一开始损伤内皮细胞，然后再发生中膜和外膜的狭窄和纤维化［6］。放疗引起的颈动脉狭窄，其机制可能包含了多方面的因素，若仅对其中一方面加以干预，效果不佳。一些联合的方法比如将减少炎症反应和抑制信号传递相结合，可能会更有效［7］。但至今放疗对血管损伤及机体对损伤的反应及随之发生的改变，其具体机制还未明确。

2　 影响因素

2.1 时间间隔 HNC患者放疗完成后至颈部血管病变发生的潜伏期不确定。Hoving等［8］在小鼠动物实验中发现，放射引起的动脉粥样硬化损伤最早出现在放射结束后4周，而新斑块的形成则出现在放射后第22周。也有一些前瞻性研究发现放疗完成至IMT增加的时间为1～30年［9］。Pereira等［5］在对19个鼻咽癌（NPC）患者（平均年龄55岁，放疗平均剂量66Gy）进行6个月的追踪后发现，其IMT并未发生重要的增长。尽管早期也有卒中发生，但是这种早期发生的卒中与放疗引起的IMT增长没有关系，而可能是与肿瘤患者的血液高凝状态、存在脑血管危险因素、放疗引起的短暂的急性炎症反应等因素综合相关［10］。

2.2 年龄 随着年龄的增加，在未接受放疗的人群中，发生动脉粥样硬化的危险性也增加。而在放疗后颈动脉狭窄的患者中却有相反结果。在年龄＞50岁的放疗患者中，年龄越大，动脉粥样硬化损伤越轻，而当年龄＜41岁时，年龄和动脉粥样硬化损伤严重程度成正比关系［11］。

2.3 血管粥样硬化危险因素 传统的血管粥样硬化危险因素如糖尿病、高脂血症、吸烟等加速了粥样硬化的过程。但是，这些传统的危险因素，已经被报道在颈动脉放疗后的血管事件中未发挥重要的作用［12，13］。相反，Silverberg等［14］在人群病例对照实验中均发现高胆固醇可能加速了放疗后颈动脉的粥样硬化过程。而低密度脂蛋白水平可能可以作为预测狭窄风险的因子。而同时患有糖尿病的放疗患者发生中风的危险性也会随之增加。RT能够引起血管内皮损伤，加速动脉粥样硬化过程，这种加速独立于其他的血管粥样硬化危险因素，尤其在放疗后＞10年的时间比较明显。但也可能是因为肿瘤、糖尿病、高血压、吸烟等［15］因素使肿瘤患者在放疗前已经成为颈动脉狭窄的高危人群，放疗只是加速这些高危人群的血管事件发生的过程，而不能够作为独立危险因素。

2.4 肿瘤类型、放射剂量 放疗后的神经、颈部血管后遗症主要跟放疗剂量相关，而不是肿瘤类型。不同的肿瘤放疗需要不同的放射剂量，过小则肿瘤细胞不能完全控制。Kin等［16］和Steele等［17］分别发现引起霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的患者、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌患者放疗后发生重要脑血管事件的剂量为35～40Gy、50～80Gy。鼻咽癌患者控制原发肿瘤以及被侵犯的淋巴结的累计剂量需达到74Gy，所有接受放射治疗的NPC患者均已经达到了能够引起缺血性脑卒中的界限值。Hull等［18］和Graus等［19］研究发现低剂量（38Gy、41Gy）也能够引起颈动脉血管事件发生。只是其引起的脑血管意外的发生可能还需要一个更长的潜伏期。剂量与是否发生脑血管意外，以及潜伏期之间的关系至今尚未清楚，还需更多样本、更深入的研究。

3　 颈部血管检查

HNC患者放疗后，对其颈部血管的常规检查监测能够早期发现IMT增长、斑块的形成等血管改变。从而可以提早介入，预防脑卒中的发生。这对处于高危血管事件的患者是十分有益的。

4　 干预措施

对HNC患者放疗后进行常规超声检查，是为了及时发现这些患者的颈动脉病变，从而提早预防脑血管事件的发生。超声发现颈动脉狭窄程度＞50%的患者，可以早期应用抗血小板药物，包括阿司匹林及氯吡格雷。也可以提早服用他汀类稳定斑块治疗。在狭窄较严重的患者中，颈动脉血管造影及支架术（CAS）和内膜切除术（CEA）已经成为比较普遍接受的低侵入性的选择，两者实施安全性高，至少能够带来短期的获益。Winkelaar等［24］得出只有当颈动脉狭窄≥50%时、有症状的患者实施CEA，才能从手术中获益。而Dorresteijn等［25］和Mell等［26］认为HNC患者放疗后有严重的颈动脉狭窄（＞70%）时，则需要CAS或者CEA。CEA、CAS、搭桥各有优缺点，具体如何选择除了根据患者的病情以外，还需要结合患者自身的意愿，选择对患者来说最合适的方法。但是Marcel等［27］曾发现对于HNC放疗后发生颈动脉狭窄的患者，主要的危险因素不是中风，而是再次或者新发恶性肿瘤。所以临床医生不仅要对患者血管情况进行评估，也应该评估此时患者的全身情况，包括是否有肿瘤再发或新发情况，对血管的处理对患者来说是否获益。

5　 总结

HNC患者放疗后发生脑血管病变的内在机制尚不清楚，但是一旦发生脑血管意外，则会严重影响患者生活质量。应结合HNC患者实际情况和意愿，选择合适的干预措施。尽管现在已有较多研究，但是还需要进行更大样本量、更长追踪期的前瞻性研究，去发现HNC患者放疗后发生脑血管后遗症的机制、影响因素，特点等，探索如何延长这些患者放射后的生存期，提高生活质量。

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310000 浙江中医药大学第二临床医学院（宋飞凤）312000 浙江省绍兴市人民医院神经内科（吴承龙）
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Wilbers等［20］在对48个接受过头颈部放疗的不同肿瘤来源的患者经过7年的追踪期后，发现放疗后的颈总动脉和未放射的颈总动脉其平均IMT增长分别为0.11mm和0.02mm。而追踪人群7年后的中风发生率是普通人群中风发生率的6倍。Lorenz等［21］的Meta分析则显示了颈总动脉IMT每增长0.10mm，其中风的危险性增加了1.18倍。两者的区别在于Lorenz包含了更大的样本容量，Wilbers的研究对象则不包括已经有症状的患者。早期（6个月内）IMT的改变可能是放疗引起的血管急性水肿。由于放疗可能会引起原有颈部血管斑块内的血管重建、斑块急性破裂出血或者新斑块的形成等［22］，故推荐超声测量IMT和颈动脉斑块相结合作为常规的非侵入性检查方法。放疗引起的颈动脉斑块在分布上呈现不典型、弥散的特点。不同于普通动脉硬化常累及颈总动脉分叉处，在放疗引起的血管损伤中，近端、远端的颈总动脉和远端的颈内动脉常包含其中。斑块的分布主要与局部放射相关，颈总动脉上一个独立的动脉粥样硬化损伤与放疗病史相结合常提示此斑块与放疗损伤相关。Fokkema等［23］从微观角度观察到放疗引起的动脉损伤比普通的动脉粥样硬化更加纤维化，这种斑块虽然发展更快，但很可能比普通斑块更少引起脑血管意外。如果通过超声检查发现一些斑块特征，比如低回声、不规则、溃疡形成等，提示斑块不稳定，此时患者处于高危的脑血管意外的风险中。