促醒治疗的现状与不足

姜道新，谢川，王楠，马得旅，陈琼英

随着医疗技术的提高，各种危重患者的死亡率明显降低，但长期昏迷的患者逐年递增[1]，有关昏迷促醒的临床研究虽不断深入，但也存在很多的问题，现就其促醒的现状与存在的不足简述如下。

1 昏迷与持续性植物状态区别与联系

昏迷，即意识丧失，是脑上行激活系统或大脑皮质由于结构和/或生理损伤引起的严重而持续的功能障碍，是临床上排除了假性昏迷状态的真性昏迷。特征是无觉醒和意识，患者闭眼，不能够被唤醒，对自身和周围环境不能知晓。植物状态(vegetatives tate，VS)是指机体能生存和发展，但无意识和思维，缺乏对自身和周围环境的感知能力的生存状态。VS可以是暂时的，也可以是长期的，后者常常称为持续性VS(persistent vegetative state，PVS)。我国的诊断标准为：无论是外伤性或非外伤性VS持续1个月以上都可诊断为PVS[2]。PVS早期是昏迷的表现，经长短不一的时间后，出现睡眠-觉醒周期，这时真性昏迷就不再存在。即PVS在昏迷之后出现，特点为对周围事物无意识或认知功能缺如，但保持睡眠-觉醒周期。

2 促醒治疗方法

2.1 基础治疗与护理 包括原发疾病的治疗、并发症防治、营养支持和精心护理等。针对昏迷患者应立即监测其生命体征、吸氧、建立静脉通道，维护好呼吸、循环功能，及时弄清昏迷病因，并针对病因治疗是抢救成功的关键；防治呼吸道和尿路感染、应激性溃疡、癫痫、去皮质或去大脑僵直、植物神经功能紊乱、酸碱平衡紊乱、脑积水等并发症；及早鼻饲、营养支持、畅通二便、控制感染、防止肢体挛缩等。

2.2 药物促醒 ①西药促醒：是通过不同的作用途径发挥促醒作用，临床常用的西医如与多巴胺有关的药物有美多巴、金刚烷胺、溴隐亭，胆碱能类有胞磷胆碱，阿片受体拮抗剂有纳洛酮，神经营养药物如神经节苷脂、脑苷肌肽、脑活素、脑蛋白水解物等，自由基清除剂依达拉奉，精神兴奋剂甲氯芬酯等。②中医中药促醒：中医认为气血亏虚、阳气衰微蒙蔽清窍是昏迷的原因，治疗原则为开窍醒脑。而颅脑外伤归于“头部内伤”、“巅顶骨折”的范畴，颅脑外伤时必有瘀血在脑，脉络阻塞，而出现头眩晕、偏瘫、长期昏迷不醒等临床症状，治疗上应以醒脑开窍结合祛瘀为主，如安宫牛黄丸[3]、醒脑静注射液[4]、复方麝香注射液等[5]。

2.3 高压氧治疗 高压氧可增加氧含量、提高血氧分压和血氧弥散距离，增强脑干网状激活系统兴奋性，减轻脑水肿。其对昏迷和脑外伤意识障碍的疗效已得到肯定，且何庆权等[6]通过对大鼠研究证实超早期高压氧治疗能够减低脑水肿，减小脑梗死体积，进而促进神经功能的恢复、产生治疗作用。李月等[7]在对照组基础上加用高压氧治疗重度脑昏迷32例，与对照组比较在显效率上差异有统计学意义。尹秀玲等[8]将76例重度昏迷患者等分为2组，治疗组在对照组基础上辅以高压氧治疗，30d后治疗组格拉斯哥昏迷量表评分(glasgow coma scale,GCS)显著高于对照组，且对早期促醒有显效。

2.4 刺激治疗 ①视、听、嗅、触觉及本体感觉刺激：合适的刺激有助于受损神经系统中树突的生长，并可改善突触间的连接，增强大脑持续修复能力，昏迷患者皮层功能有可能得到恢复[9]。如孙莉等[10]采用听觉(亲情呼唤、音乐疗法) 、视觉、触觉、嗅觉、运动等多重感觉刺激重型颅脑损伤昏迷患者，随访6个月后较对照组清醒人数、昏迷时间均差异有统计学意义。潘文平等[11]将31例中、重度颅脑外伤患者随机分为音乐组16例和对照组15例，音乐组在对照组基础上加体感音乐疗法，1个月后2组脑皮层活动恢复明显优于治疗前，且音乐组优于对照组。梁文锐[12]用前庭训练结合本体感觉刺激治疗PVS 19例，6个月后认知功能水平明显高于对照组，提示前庭训练结合本体感觉训练对PVS有促醒作用。②电刺激治疗：包括经皮电刺激、脊髓电刺激和脑深部电刺激，前者包括迷走神经电刺激和正中神经电刺激等。陈荣等[13]将高血压性脑出血昏迷患者60例等分为2组，观察组在对照组基础上用正中神经电刺激治疗，3周后GCS评分观察组较对照组明显升高，且明显缩短住新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit,NICU)天数。王军英等[14]将86例重症病毒性脑炎持续昏迷患儿分成观察组57例和对照组29例，观察组又分为A、B亚组，在对照组基础上A组于患儿昏迷初期(≤3d)加用电刺激及穴位注射，B组在患儿病情稳定后加用。20d后观察组GCS评分均高于对照组，且A组优于B组；观察组清醒率均高于对照组，且A组优于B组。董月青等[15]对22 例重度意识障碍患者回顾分析，接受SCA治疗的15例中清醒9例，未接受此治疗的7例均未清醒，且刺激后脑血流量较刺激前增加了36.6%。何江弘等[16]将筛选后入组的42例PVS患者分手术组22例，对照组20例，结果手术组7例意识恢复，促醒率为35%，对照组1例意识恢复，促醒率为5.9%，且手术组患者昏迷恢复量表(coma recovery scale,CRS-R)评定结果明显优于对照组。③经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)治疗：TMS是一种无痛、无创的绿色治疗方法，磁信号可以无衰减地透过颅骨而刺激到大脑神经，可以改善脑细胞的活动，调节神经兴奋，促进脑损伤功能的恢复。谢瑛等[17]将30 例脑损伤后意识障碍患者随机等分两组，治疗组在对照组基础上加用rTMS。1个月后治疗组GCS评分及CRS-R 评分较对照组有改善，且脑电图检查(electroencephalogram，EEG)慢波减少，出现α节律或α 波波幅增高，上肢脊髓体感诱发电位(spinal somatosensory evoked potential,SSEP)波间潜伏期缩短，出现N20波或波幅增高。郭伏玲[18]把16例VS患者等分两组，试验组在对照组基础上加用rTMS，结果试验组治疗前后CRS-R评分差异有统计学意义，且高于对照组；两组间的听觉诱发电位(auditory evoked potential,AEP)5个波潜伏期差异有统计学意义；试验组患者治疗后EEG中a波增多,其波幅和功率均有所增加。

2.5 针灸治疗 针灸具有醒脑开窍、改善大脑的血液循环、促进脑神经细胞的恢复与再生、刺激处于“休眠”状态的神经细胞、以解除大脑皮层抑制的作用[19-20]。针刺方法上多采用头针、体针、电针等综合应用，穴位多侧重于头面部腧穴和督脉在头面部的穴位，方案上多采用醒脑开窍等偏重于促醒的治疗思路及穴位强刺激的治疗方法。如鹿传娇等[21]把昏迷时间超过3周、GCS<8分的40例患者等分2组，观察组在对照组治疗基础上加用头针治疗，穴位取百会、四神聪、神庭、顶颞前斜线、水沟，每次电针刺激30 min，再留针6h，每日1次，结果观察组平均苏醒时间和苏醒比率明显优于对照组。曾学清等[22]将60例PVS患者随机分为2组，治疗组在对照组治疗基础上采用以针刺督脉为主，结果治疗组临床疗效明显优于对照组。

2.6 亚低温治疗 临床已证实轻度脑低温(33℃～34℃)可获得最佳的脑保护作用，且亚低温在患者心肺复苏后的治疗过程中发挥着非常重要的作用，具有增加机体对缺氧的耐受性、减缓机体新陈代谢、抑制过度炎症反应等作用[23]。张梅等[24]对96例重型颅脑损伤患者在常规治疗基础上加用亚低温治疗，结果治疗前后体温、颅内压和GCS评分与对照组比较有显著差异。王瀛等[25]将40例心肺复苏后患者随机分成两组，分别使用全身亚低温降温法与局部降温法对患者进行治疗与护理，结果使用全身亚低温治疗的患者GCS评分高于使用局部亚低温治疗的患者。宋平等[26]将1916例重型颅脑损伤的患者进行系统评价亚低温辅助治疗效果，Meta结果亚低温组预后良好率(GCS 4～5分)显著高于对照组，亚低温组24h、3d及7d颅内压下降程度优于对照组。

2.7 神经干细胞治疗 神经干细胞是神经科学领域近年来研究的一个热点，是指存在于神经系统中能够增殖分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的特定原始神经细胞。其作用机制主要与替代受损细胞、产生内源性细胞因子和促进内源性神经干细胞增殖有关[27]。国外学者在骨髓基质干细胞移植到脑外伤动物模型的研究中，发现其具有改善功能预后的作用[28-29]。且由于脑源性神经生长因子升高，调节炎性及免疫反应，减少神经细胞的调亡，促进神经组织及神经功能恢复，认知能力得到改善[30]。有学者用脐血间质干细胞对4例PVS患者采用3次腰穿加1次静脉输注，每周1次，连续4次，结果4例全部清醒[31]。戴宜武等[32]用骨髓基质细胞源神经干细胞移植治疗PVS患者45例，术后1、3、及5个月随访观察，意识指数较移植前均有增加。

3 存在的不足

尽管昏迷促醒的方法较多，且相互补充，相互增效，形成涉及多学科、多手段的混在体，但对于各种方法的促醒机制的研究尚不很明确，且对于多种手段的叠加效应尚无确切研究[19]。尤其在治疗与疗效评定上尚存在很多问题，表现在：医院条件受限，理想的促醒模式是院前急救、急诊ICU、创伤外科、神经科、促醒科、康复科六位一体的结构模式。但由于促醒治疗周期长，有条件的三甲综合性医院床位紧张、费用高，一般昏迷类患者急性期过后即转回基层医院，而这些机构严重缺乏相应的康复设备和促醒手段，以致不能得到规范合理的治疗；技术参差不齐，我国康复事业起步较晚，医生素质参差不齐，操作不规范，加之病源分散和各基层医疗机构康复条件受限等，都是制约康复促醒的因素；治疗方法和时机等不一，因受制于医院条件和技术因素，在诊治标准上没有规范统一，治疗方法和时机等选择各异。如高压氧治疗的最佳时机和治疗剂量范围(包括压力与时间)[33]；亚低温治疗的最适宜温度、低温持续的合适时间、复温的规范操作以及并发症的预防与处理；针刺治疗的时机、疗程、间隔时间、刺激强度和频率等；疗效评定方法不统一，忽视了对昏迷和PVS患者的规范系统评价，多依赖GCS评分，缺乏神经电生理检查指标、脑组织结构指标检查和局部脑血流灌注指标等； 缺乏RCT研究数据，尽管目前促醒治疗的报道均显示有效，但均以临床经验总结为主，缺乏随机双盲对照试验、循证医学总结和Meta分析。

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