非酒精性脂肪性肝病的诊断学进展

吴小翠（综述） 李富强 唐翠兰（审校）

非酒精性脂肪性肝病的诊断学进展

吴小翠（综述） 李富强 唐翠兰（审校）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一组和肥胖、代谢综合征密切相关的疾病，主要以弥漫性肝细胞大泡性脂肪性变为主的病理改变。NAFLD在发达国家发病率达50%［1］。近年来，我国NAFLD的发病率亦呈逐年上升趋势。NAFLD分为单纯性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NAFL是肝脏可逆性改变，可通过合理的饮食、适度的有氧运动或必要时药物治疗可恢复正常；NASH则可逐级演变成脂肪性肝硬化和肝细胞肝癌，存在较高的死亡风险。但由于其早期无明显临床症状，就诊患者多已进展至脂肪性肝硬化和肝细胞肝癌，明显增加该病的病死率，故早期明确NAFLD的诊断，进行干预治疗，对NAFLD患者有重要意义。本文对NAFLD的诊断技术综述如下。

1 NAFLD的诊断

美国肝病协会最新NAFLD的诊断标准显示：（1）影像学和组织学提示肝脏组织存在脂肪样变。（2）无明显饮酒习惯（男性乙醇摄入＜210g/d，女性乙醇摄入＜140g/d）。（3）无诱导肝脏脂肪样变的其它因素。（4）不伴有导致慢性肝病的其它因素。从上述四条诊断标准可见，NAFLD的诊断更多是一个排它性的综合诊断，在通过个人史、既往史以及通过简单的实验室检查排除引起肝脏脂肪样变的明确病因后，肝脏组织脂肪样变的诊断就显得至关重要。

1.1 影像学（1）超声检查：超声成像技术因其成本低，安全性高和可操作性强，一度被作为NAFLD的首选筛查方法。超声检查NAFLD患者的肝脏主要表现为明亮的肝回声，肝肾回声增强和肝门血管、肝静脉血管模糊。肝脏组织脂肪肝变性＞20%，超声特征能够准确地预测NAFLD，且敏感性＞90%［2］。近年来，通过皮下组织厚度和肝脏表面与皮肤表面间的距离来诊断NAFLD成为又一特征性发现。相比其他非NAFLD，NAFLD患者具有更厚的皮下组织，平均厚度（25.6±5.6）mm，而非NAFLD患者的皮下组织平均厚度在19.5±5.2mm［3］。当皮下组织厚度＞20mm时可高度怀疑NAFLD。因而明亮的肝回声，肝肾回声增强，肝门血管、肝静脉血管模糊，皮下组织厚度和肝脏表面与皮肤表面间的距离成为当前临床医师诊断NAFLD的五个基本超声特征［4］。随着超声检查在健康体检中普及，NAFLD的检出率明显升高，NAFLD的治愈率亦随之增高。（2）计算机断层扫描（CT）：正常肝组织CT扫描密度均匀且高于脾及肝内血管。当肝细胞脂肪含量增加时，肝实质密度随之降低，脾及肝内血管则呈现相对较高的密度影［5］。因而CT检查是继超声检查的又一筛选NAFLD的方法。另外研究显示CT对NAFLD的进一步演化即肝纤维化亦有较高的诊断价值，检出率69.8%，对进展性肝组织纤维化的敏感率达48.9%［6］。因此CT检查在NAFLD的进一步发展及治疗疗效判断方面有着至关重要作用。（3）肝脏瞬时弹性检测仪（FibroTouch）：肝脏瞬时弹性成像术是近年来定量检测肝脏脂肪含量的新技术，通过测定肝脏硬度（LSM）从而判断肝组织纤维化程度［7］。临床实验研究显示FibroTouch诊断严重肝纤维化、肝硬化（S3-4）的灵敏度及特异性均＞80%［8］。由于FibroTouch诊断肝脏纤维化程度的准确性高于其他常用无创诊断技术，目前已广泛应用于临床，作为肝纤维化程度诊断的首选方法。而相对B超和CT检查在NAFLD的早期诊断上则不具有显著优势。

1.2 肝脂肪变性指数（HSI） HSI是一种简单、有效的NAFLD筛选方法。多变量分析结果显示，血清丙氨酸转氨酶（ALT）与血清天冬氨酸转氨酶（AST）的比值，高体重指数（BMI），糖尿病均为NAFLD的独立危险因素。使用这些变量应用逻辑回归模型推导得出公式：肝脂肪变性指数（HSI）= 8×（ALT/AST）+ BMI（女性+2；糖尿病+2）。通过对肝脂肪变性指数的计算，估算肝脂肪变性的程度。有临床数据显示，在HSI＜30.0或HSI＞36.0，HSI排除和确定NAFLD的敏感性分别为93.1%和92.4%［9，10］。HSI是在肝功能异常的基础上测得，大多数患者多已出现倦怠、乏力等临床症状，或实验室检查提示转氨酶异常，因此，在排除其他明确病因后，根据HSI作出NAFLD的诊断。但HSI对无任何临床症状的早期NAFLD患者则无诊断意义。

1.3 生物标志物测试（ST测试）（1）CK18：在NAFLD的形成过程中，半胱天冬酶3（caspase3）激活和肝细胞凋亡是其最重要的两个特征。细胞角蛋白18（CK18）是肝脏内主要的中间丝蛋白，来源于caspase3的裂解［11］，其在外周血中的含量与肝细胞凋亡水平密切相关［12］。多项研究表明，NFALD、酒精性肝病、病毒性肝炎、药物性肝炎和肝细胞肝癌等血清中CK18均升高。故而CK18在综合诊断NFALD的生物标志物中具有一定的临床意义［13～15］。（2）肿瘤坏死因子α（TNF-α）：TNF-α主要在肝脏内的单核巨噬细胞中产生，在炎症反应中起关键性作用［16］。TNF-α作为一种细胞炎性递质，可以通过激活神经鞘磷脂酸来抑制细胞线粒体呼吸链的电子传递过程，使细胞线粒体内的活性氧生成增多，从而促使细胞发生炎症及坏死［26］。肝细胞的炎症和坏死同时能促进TNF-α的表达，使其对肝脏产生“二次打击”［18］，进一步导致肝脏损伤。TNF-α同时也被证实在胰岛素抵抗机制中起关键作用，不仅与葡萄糖和脂类代谢紊乱相关，且参与NAFL发展为 NASH 再到肝纤维化的整个病理过程。因而对TNF-α的监测可以结合其他检查综合诊断NAFLD。ST测试无论是技术设备还是人员要求均较高，在临床检查中并不多见，其更多应用于实验室研究，即便如此在NAFLD的诊断中也只是提示有存在的可能，要想进一步明确诊断还需要借助其它检查方法，进行综合判断。

1.4 侵入性诊断 肝活检：肝活检在NAFLD的诊断中不可替代，即便近来年非侵入式的诊断方法迅猛发展，也不足以取代肝活检。Gaidos等［19］最新研究显示通过肝活检不仅可以早期诊断和治疗NAFLD，减少NAFLD的进一步发展，且可预测肝移植患者的生存率。但由于其操作的有创性，诊断的局限性，临床医师在选择检查方法时，应综合评价，谨慎选择。

2 展望

随着人们的生活方式的改变，NAFLD的发病率明显升高。由于NAFLD早期发展的隐蔽性，未及时诊断及治疗，为肝脏进一步损伤埋下隐患。近年来，人们开始逐渐意识到NAFLD的严重性，也推动NAFLD诊断方面的发展，尤其是NAFLD的无创诊断。其中包括腹部B超、肝脏CT、FibroTouch、HSI、ST测试等。鉴于NAFLD庞大的患者群，将这些无创诊断方法应用于临床实践筛选NAFLD患者有着广阔前景。在NAFLD患者中，血清生物标记物尤其是血清CK18、TNF-α有较高的诊断价值，但是仍不能取代肝活检单独诊断NAFLD。非侵入性的评分系统，包括肝脂肪变性指数能够准确识别具有潜在高风险的肝脏相关并发症、肝移植、肝病死亡的NAFLD患者。然而，瞬时弹性成像并不能作为一种可靠的非侵入性方法来预测NAFLD患者，腹部B超、肝脏CT等影像学新技术尚需更多实验和临床研究验证其准确度。未来肝脏活组织检查和无创诊断方法应相互结合，以提高NAFLD患者的诊出率和治愈率。随着对NAFLD生物学标志、影像学新技术及肝纤维化评分系统认识的进一步深入，有望在现有诊断方法的基础上，建立更精确的NAFLD无创诊断体系。

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310053 浙江中医药大学（吴小翠 李富强）

310005 浙江中医药大学附属第二医院（唐翠兰）