血管瘤和脉管畸形的新分类及诊疗进展(2015-2016年)

林晓曦



专家笔谈

血管瘤和脉管畸形的新分类及诊疗进展(2015-2016年)

林晓曦

血管瘤； 脉管畸形； 分类； 心得安； 葡萄酒色斑； 静脉畸形； 鲜红斑志； 激素注射治疗

经过20年的广泛临床应用，国际血管瘤和脉管畸形研究学会(the International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA)有关血管瘤和脉管畸形的分类已得到国内外的公认，其在1996年制订的一套较为完善的分类系统(表1,见插页)，成为国际上各学科交流的共同分类基础。2014年4月，澳大利亚墨尔本召开的第20届ISSVA大会提出了对ISSVA分类的全面修订草案，并于2015年发表(表2～8,见插页)。主要变化体现在：⑴把血管性肿瘤更加细分为良性、局部侵袭性(交界性)及恶性3类；⑵婴幼儿血管瘤(infantile hemangiom，IH)依据形态和侵袭深度进行了分类；⑶血管畸形的分类更为细化；⑷将原分类中的一些疾病划归为确切分类待定，如疣状血管瘤、角化性血管瘤等；⑸增列了多种疾病的致病基因；⑹增加了血管病变相关综合征；⑺增列了合并血小板计数及凝血异常的血管性病变；⑻增加先天性部分消退型血管瘤。此分类系统体现了各国学者对血管瘤和脉管畸形的认识和进展，更为完善，建议采用。

分类是临床诊疗进展的基石，虽然多个学科都有类似的分类方案，尤其在脉管畸形领域；但鉴于ISSVA分类具有前瞻性和实用性，已经在脉管畸形领域长期、广泛使用，值得推广。除分类外，在2015-2016年，在血管瘤和脉管畸形的各研究方向上，学者们又形成了一些新经验和新认识。以下分而叙之。

1 血管瘤及血管新生领域的研究进展

1.1 血管形成机制 Gebala等发现，在体内血管新生过程中，血流能通过介导内皮细胞顶膜成泡，使管腔扩张，这个过程称之为反向成泡(inverse blebbing)；当血流冲击内皮细胞细胞膜时，内皮细胞能够在局部短暂招募并收缩肌动蛋白，使管腔能向单向扩张，从而使血管出芽[1]。

1.2 内皮细胞特性 Szoke等发现，内皮集落形成细胞(endothelial colony forming cells，ECFCs)、脂肪组织内皮细胞(adipose tissue endothelial cells，ATECs)以及人脐静脉内皮细胞，各个内皮细胞群虽有其特征，但差异较小。在体内和体外，ATECs与ECFCs在细胞表面标记与成血管潜能上都较为相似。因此，ATECs和ECFCs都适用于血管新生治疗[2]。Kutscher等[3]发现，在内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)上调缺氧诱导因子1(Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)的表达，能够提高EPCs的增殖、侵袭、存活能力以及体外血管出芽能力，这提示HIF-1α和增强内皮祖细胞能力相关联。

1.3 分子信号通路 Hongu等[4]发现，肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)介导的肿瘤血管新生和肿瘤生长需要GTP酶Arf6参与。将内皮细胞中Arf6敲除，可使HGF介导的β1整合素循环受限。药物抑制Arf6鸟嘌呤交换因子(guanine nucleotide exchange factor,GEF)Grp1能够显著抑制肿瘤的血管新生和生长。提示抑制Arf6信号通路可能是抑制肿瘤血管新生的新手段。Burgoyne等[5]将血管前刺激因子偶联于NADPH氧化酶依赖的氧化物上，能够通过催化蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)RlA亚单位中活化的分子间二硫化物，激活PKA依赖的ERK信号通路。激活PKA二硫化物成为治疗血管生成畸形的新的潜在治疗手段。Serra等[6]发现，基因PTEN(phosphate and tensin homologue deleted on chromosome ten)能抑制柄细胞增殖下游Notch信号通路，从而减少内皮细胞增生，降低血管密度。因此，Notch-PTEN轴参与了血管增生并以PTEN-APC/C-Fzr1/Cdh1为反应中心。Chamorro-Jorganes等[7]发现,VEGF刺激内皮细胞激活Erk/Ek1信号通路，从而激活miR-17-92基因簇，使内皮细胞增生以及血管出芽。PTEN是miR-17-92基因簇的靶向分子，提示该基因簇对于调控内皮增殖和血管新生有重要意义。

2 血管瘤的治疗进展

在心得安引领的革命性治疗之后，血管瘤的治疗原则并没有很大的改变，即增生期积极抑制其发展，其后待其自行消退。

2.1 婴幼儿血管瘤的注射治疗 ⑴激素注射治疗。尽管心得安的出现改变了以往激素治疗的适应证，但由于心得安局部注射存在争议，且只能控制病灶增生，无法促进病灶快速消退[8]。因此，局部激素注射治疗对于小体积的血管瘤治疗仍占有一席之地。Yuan等[9]报道了57例血管瘤患儿，病灶大小1～60 cm2，使用得宝松注射治疗，平均剂量为3.5～14.0 mg，19例接受1次注射，35例接受2次注射，3例接受3次注射。结果发现，80.7%(46/57)完全消退，15.8%(9/57)未完全消退，3.5%(2/57)无效，改为口服心得安治疗。3例出现皮肤萎缩，6个月后恢复；2例出现局部溃疡，换药后愈合；2例出现库兴样表现，3个月后恢复。总体来说，对于局限性IH，包括外生性生长或含有深在病灶，局部激素注射治疗仍有治疗优势，可以方便地控制病灶增生，在短期内促进病灶萎缩变平，对后续皮肤质地的恢复有较大益处。⑵博来霉素/平阳霉素注射治疗。本中心Qiu等[10]报道了18例平阳霉素注射治疗后局部组织萎缩的长期随访病例。17例(94.5%)在1～2个月龄接受注射治疗，44.4%的患儿在注射后出现溃疡，其余的并未出现溃疡和坏死，但在远期随访中却出现了明显的面部组织萎缩，这说明，抗肿瘤药物注射后期可能导致发育畸形，值得关注。 ⑶聚桂醇局部注射治疗。聚桂醇为泡沫硬化剂，在静脉畸形以及下肢静脉曲张中广为使用。国内有报道使用聚桂醇原液瘤体内注射治疗IH。但从原理上讲，其对IH的不成熟血管具有破坏作用，IH有其特殊的血流特征，药液的流动性可能会导致浅表皮肤病灶的坏死，因此，此种治疗方法尚需进一步的客观评价。

2.2 外用药物新进展 在基础研究方面，Zhang等[11]发现通过皮肤局部包封药物，可以加强β受体阻滞剂对皮肤的渗入，并且渗透量与药物体积正相关。此包封β受体阻滞剂疗法可能是未来外用药物的发展方向。

在临床研究方面，Chan等[12]通过设计前瞻性随机对照研究，纳入了41例平均年龄为9周的浅表性婴幼儿血管瘤患儿，纳入治疗组的19例患儿有15例最终完成为期24周的噻吗洛尔凝胶治疗，纳入安慰剂组的22例患儿有17例完成为期24周的安慰剂治疗。两组患儿在第20周和第24周时疗效差异有统计学意义，两组的血压和心率差异无统计学意义。此研究证明，噻吗洛尔凝胶用于浅表性婴幼儿血管瘤治疗安全而有效。Ehsani等[13]通过随机对照研究发现，PDL激光结合普萘洛尔凝胶外用，比单用PDL激光效果更佳。Tawfik和Alsharnoubi[14]比较了双波长激光与噻吗洛尔滴眼液外用治疗血管瘤的临床疗效，通过前瞻性的临床研究发现，对于浅表性的婴幼儿血管瘤，两组均取得了良好的效果，但噻吗洛尔组起效时间更快，而对于混合性的婴幼儿血管瘤，双波长激光的疗效优于噻吗洛尔，这可能与双波长能作用到深层的真皮血管有关。本中心Hu等[15]对54例平均年龄为14.6周的患儿进行了16周的半侧瘤体咪喹莫特软膏和半侧瘤体噻吗洛尔滴眼液的自身对照治疗，结果表明，两组疗效差异无统计学意义，但噻吗洛尔滴眼液在瘤体起效时间、颜色消退上更快，且不良反应更少。Ciudad Blanco等[16]报道了1例较为罕见的生长在巩膜上的婴幼儿血管瘤，经5个月噻吗洛尔滴眼液治疗，瘤体完全消退。

由于β受体阻滞剂外用安全可靠，因此，近2年的临床研究中，越来越多的学者将其与其他治疗方法联合使用治疗婴幼儿血管瘤。如Asilian等[17]将噻吗洛尔凝胶与PDL激光联合使用，证明联合使用比单纯采用PDL治疗效果更佳，治疗时间更短;外用噻吗洛尔与口服心得安联合治疗，较单纯口服心得安治疗，疗效更佳[18]。

2.3 心得安治疗 公认的心得安治疗方法没有很多的变化，目前已逐渐成为可能在门诊完成的治疗。同时，其对神经系统的影响也成为另一个关注点。此外，Seidmann等[19]检测了妊娠4～8周的胚胎胎盘及儿童血管肿瘤中的肿瘤相关分子标志物(CD15、CD31及CD34)的表达，认为特殊部位和时期的血管壁CD15+祖细胞是先天性及后天性血管肿瘤的来源，并对普萘洛尔敏感。Munabi等[20]将普萘洛尔作用于血管瘤干细胞，发现普萘洛尔通过阻断β2受体降低cAMP水平，同时激活细胞外的signal-regulated kinase 1/2，这项研究有利于开发更具针对性的治疗药物。Shao等[21]将普萘洛尔联合倍他米松应用于24例血管瘤病灶的局部注射，并认为该法较适合于体积较小的血管瘤。Zaher等[22]开展了一项普萘洛尔与卡托普利的随机对照研究，结果发现，普萘洛尔对婴幼儿血管瘤具有更高的疗效、更低的不良反应发生率，同时能更明显地降低患儿血管内皮细胞生长因子及血管紧张素Ⅱ的表达水平。

2.4 婴幼儿血管瘤的手术治疗 虽然心得安疗法有效，但手术治疗仍然是血管瘤治疗的一个重要手段，因此，血管瘤后期需要整形手术的比例并未明显下降。一些特殊部位，如上唇部IH，消退后的早期手术较之长期等待，无论在外观或心理上，都有更大的优势；又如声门区的IH患儿，若对心得安治疗不敏感，也可以尽快选择手术切除。

3 葡萄酒色斑

葡萄酒色斑(port wine stains，PWS)又称鲜红斑痣，属于毛细血管畸形，可严重影响患者的心理健康和容貌。鸟嘌呤核苷酸结合蛋白q多肽 (guanine nucleotide binding protein q polypeptide,GNAQ)是GTP结合蛋白异源三聚体的组成部分，其能够通过结合细胞表面受体介导下游信号通路。最近，研究人员在葡萄酒色斑病灶中发现了GNAQ p.Arg183点突变，并可能介导细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信号通路。GNAQ基因突变可能介导的下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶、 G蛋白信号调节因子2、蛋白激酶C和YAP等信号通路，可为后续葡萄酒色斑发病机制研究提供思路，这是近年来在本疾病研究中的最重要进展。在治疗方面，早期治疗和缩短治疗过程是重要的共识。缩短治疗间隔时间可增加治疗次数，6个月龄前采取密集治疗，可使后续治疗所需次数减少。有学者通过前瞻性自身研究，对9例6个月龄以内婴儿进行更密集的PDL治疗，术后3个月行视觉评估，有效性和耐受性良好,没有不良反应发生[23]。因此，婴儿期更密集的治疗具有可行性和有效性。

针对同一PWS患者的不同部位，其疗效也有不一致的现象，本中心Yu等[24]通过前瞻性自身对照研究，对13例未接受过治疗的PWS患者进行自身面部内外侧组织病理学活检，观察血管的口径及深度，而后进行3次PDL治疗，在末次治疗后2个月进行光度计疗效分析，结果发现，面部外侧疗效都优于自身的面部内侧，内侧血管口径更大，深度更深，从而揭示了不同的血管结构特性是影响疗效和后期设备研发的重点。通过比较不同参数的强脉冲光(intense pulse light,IPL)治疗效果，观察其对PWS表皮、真皮和血管壁的损害。结果发现，肤色较深的患者可有较严重的表皮损伤；对于粉红型PWS，即使使用高能量、短脉宽、重复脉冲治疗等，疗效仍不理想；而对于紫红色PWS，延长单位时间内脉冲持续时间，可取得较好疗效。此外，还有脉冲染料激光联合局部应用0.5%西罗莫司软膏治疗有效的报道，但因只有个例有效报道，尚无充足证据支持此疗法。

光动力学治疗(photodynamic therapy,PDT)或称光化学治疗，其原理和染料激光完全不同，笔者的自身对照随访提示，超过80.0%的患者认为前者具有更自然的消退效果。但是，激光不仅仅是PDT治疗后病灶的补充治疗手段，部分对PDT治疗抵抗的无效病例却对激光治疗有效。中国在临床应用的相关基础研究和治疗经验上处于较领先地位，在光敏剂瓶颈突破后，将更呈现多方面的优势和潜力。近年来，王玉芝等[25]比较了KTP激光和新型LED激光对PWS的治疗效果，结果发现，两者均能有效地消除病变颜色，疗效确切，而且新型的LED较KTP激光并发症少，安全性高，有望作为新光源应用于葡萄酒色斑的光动力治疗。

对于较严重的增生性PWS采用长波较长的脉冲光治疗，如755 nm、1064 nm等均已经获得良好的效果。即使留下淡色的残留病灶和浅表性瘢痕，仍易于被患者所接受，可作为轻中度增生的PWS的首选治疗。手术的适应证包括非手术治疗无效、伴发明显轮廓畸形、治疗后瘢痕、严重扩张或增生的PWS。由于其分布区域典型，可以通过大范围分离和皮瓣移植技术加以修复。预构血管扩张皮瓣、岛状扩张、多次扩张等方法，为手术治疗有困难的PWS患者提供了更大的皮瓣面积和更为理想的治疗效果。

4 静脉畸形

静脉畸形(venous malformation，VM)的研究近年来获得了重大的进展。有学者[26]于裸鼠皮下注射表达TIE2-L914F突变的人脐静脉内皮细胞HUVEC，可以形成逐渐扩张的血管腔,而向此裸鼠病灶内同时注射雷帕霉素或TIE2酪氨酸酶抑制剂(TIE2-TKI)，雷帕霉素组病灶明显缩小，而TIE2-TKI无该作用,这证明，雷帕霉素可下调突变TIE2引起的AKT信号通路，而TIE2-TKI的靶目标是野生型受体，抑制该信号通路作用很弱；有学者利用雷帕霉素(1～3 mg/d)治疗了6例血管畸形患者，结果发现其能有效减轻疼痛和出血，减小病灶体积，改善功能和外观[27]。此外，有学者[26]全面分析了静脉畸形患者中存在的TIE2d的22个突变，发现TIE2突变引起MAPK信号通路慢性激活，导致正常单层内皮细胞缺失以及纤溶酶原/血纤维蛋白溶酶蛋白水解物通路上调，临床表现为体内D-二聚体水平升高。这些研究将推动静脉畸形未来药物的开发，尤其是雷帕霉素等的研究。

治疗方面，静脉畸形的主流治疗是高选择性的血管内治疗，即通常所说的“硬化治疗”。但血管内治疗这个称谓更优于“硬化治疗”，因为目前很多“硬化剂”已不再引起鱼肝油酸钠样的局部高度发硬和水肿反应。无水乙醇是所有具有经验的治疗中心均认可的最高效的血管内治疗药物，但对于其他泡沫硬化剂(如聚桂醇、安束喜、博莱霉素等)，也是一线的选择。有研究报道[28]，对静脉和淋巴管畸形，血管内硬化治疗虽然效果肯定，但轻微并发症发生率为10.0%～12.0%，如果使用无水乙醇可达50.0%；严重并发症很少出现，使用无水乙醇时发生率明显上升，但这个数据和以使用无水乙醇为主的有经验的中心报道的数据相差较大。因此，更进一步地研究应该比较各类硬化剂和不同方法之间的定量治疗效率，以及注意研究病灶大小和外观变化的客观评价方法。对于症状的控制，血管内硬化治疗具有良好的缓解作用，一组42例VM患儿(平均年龄11岁)经平均2次血管内硬化治疗后，随访1.8年，患者满意率为72.0%。82.0%患儿疼痛缓解，70.0%患儿肿胀减轻，78.0%患儿功能好转，59.0%患儿外观改善[29]。

尽管如此，VM的手术治疗报道仍然很多。例如，一组39例肢体VM，19例行硬化治疗，21例行手术切除。其中30例在硬化治疗和手术切除后疼痛和外观均有好转，治疗满意度分别为7.9分和8.8分，没有出现需要手术干预的并发症。作者认为，对局限性病灶以及弥漫性病灶伴有相关症状，且有关节受累者，建议手术切除；弥漫性病灶如无症状或症状轻微可以选择保守治疗，如伴有相关症状但没有关节受累可以选择血管内治疗[30]。

5 动静脉畸形

动静脉畸形(arteriovenous malformation,AVM)过去称蔓状血管瘤，源于胚胎第4～8周形成的鸟巢状的交通动静脉的异常血管团。通过分析缺氧诱导因子、血管形成相关因子的分布，可证实血流动力学异常是AVM扩张的主要因素。AVM的治疗机制在于破坏或栓塞整个由无数大小瘘口形成的低阻高流的异常血管团，改变其异常的血流动力学。理论上，介入治疗最可能实现理想的选择性病灶破坏或栓塞，并可能显示出良好的病灶消除能力和最佳的美容效果，因此，这种能缩小体积的介入方法，不应称为AVM的栓塞术，而应称之为动静脉畸形的无水乙醇血管内介入破坏术。该治疗甚至可以使经久不愈的溃疡愈合。Yakes等[31]作为该疗法的最早报道者，采用直接经皮穿刺病灶，在使用无水乙醇前，先以弹簧圈阻断引流静脉；另一项来自欧洲的报道回顾分析了32例周围动静脉畸形的治疗效果和安全性，共进行了66次栓塞治疗。使用组织胶41次，Onyx 21次，PVA等颗粒5次，无水乙醇4次，聚桂醇2次。4例患者发生严重并发症，其中1例为骨炎，1例为单侧失明，1例为单侧视力降低，1例为皮肤坏死。发生失明的患者，病灶位于上睑及眶内，栓塞治疗时导管通过眼动脉进入。作者认为眼动脉痉挛引起视网膜中央动脉缺血是造成失明的原因[32]。同时，越来越多的学者认识到，AVM的治疗重点在于血管内治疗，而非手术切除。当然，无水乙醇治疗的并发症发生率与操作技术及经验有关，一旦发生误栓或逆流将可能带来正常组织坏死等十分严重的并发症。

对于乙醇介入治疗无效的病例，手术后复发的病灶以及皮肤广泛累及的患者，单纯依靠介入治疗往往难以达到理想的治愈效果，部分患者还可能因为不能接受发生失明、组织坏死、死亡等严重并发症的风险而选择手术治疗。因此，设计良好的重建手术仍然是可供选择的治疗方法之一。在肢体部位可采用游离皮瓣或岛状皮瓣，在头面颈部更多选择预构或其他类型扩张皮瓣。颜面和肢体器官再造、颌骨和眼眶继发畸形的精心整复已成为AVM治疗的延伸部分，而对于手术无法完成的特别区域或面神经主干等重要功能区域，无水乙醇介入治疗以及博来霉素注射治疗，可以作为不同程度残留病灶或复发病灶的有效补充治疗方法。但无论如何，早期AVM的干预和消除，才是未来AVM治疗的必经之路和临床医师应关注的核心问题。

【致谢】感谢本专业应涵汝、朱佳芳、仇雅璟、陈彬、常雷、于文心、邹运、王天佑、胡丽、杨希、华晨的帮助和贡献。

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国家自然科学基金面上项目(81571917)

200011 上海，上海交通大学医学院附属第九人民医院 整复外科

林晓曦(1969-)，男，福建福州人，主任医师，博士生导师.

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.06.001

2016-05-17)