系统性红斑狼疮精神损害临床研究进展

沈思钰，朱培元，傅晓东

(复旦大学附属华山医院中西医结合科，上海 200040)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种以多种自身抗体导致不同靶器官损害为特点的慢性复发-缓解性自身免疫病。1999年，美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)发表了神经精神狼疮(neuropsychiatric SLE，NPSLE)的命名和病例定义[1]，随着临床研究的深入，国际狼疮研究临床协作组(the Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)重新修订SLE分类标准[2]，将原来神经精神损害仅指痫性发作和精神病，扩展为包括多发性单神经炎、脊髓炎、周围或颅神经病变、急性狂乱状态在内的多种临床综合征。本文重点探讨SLE精神损害，即精神狼疮(psychiatric SLE，PSLE)的临床特点。

临床表现

NPSLE临床异质性极强，既可能作为首发症状，也可能出现在病程的任意阶段。本病包括中枢、周围神经系统狼疮和PSLE，PSLE以临床表现为基础，又分为急性狂乱状态、焦虑症、认知功能障碍、情感障碍和精神病。迄今为止，多项关于本病临床特点的大型流行病学研究问世，Unterman等[3]荟萃分析1999年4月至2008年5月采用ACR分类标准、病例数超过30例的17项临床研究，总病例数5 057例，发现NPSLE发生率为56.3%[95%可信区间(confidence intervals，CI)42.5%～74.7%]，且回顾性研究(17.6%)和前瞻性研究(44.5%)存在明显差别。其中，情感障碍为20.7%(95%CI11.5%～37.4%)，认知功能障碍为19.7%(95%CI10.7%～36.0%)，焦虑症为6.4%(95%CI3.0%～13.6%)，精神病为4.6%(95%CI2.4%～8.8%)，急性狂乱状态为3.4%(95%CI1.1%～10.3%)，提示本病可能在特定人种中存在特异性临床综合征、并发症或后遗症。

但是，Asano等[4]检索2001年至2011年BIREME、PubMed和CAPES数据库，发现PSLE临床以情感障碍和焦虑症最常见，多数研究也认为活动性SLE发生情感障碍风险大且自杀意念(suicide ideation)增强，甚至可达8.3%，自杀发生率明显高于普通人群，与是否获得其他家庭成员的理解与帮助及每日泼尼松的使用剂量明显相关。Meszaros等[5]研究发现半数以上SLE患者诊断NPSLE前已存在精神症状，其中以焦虑症和认知功能障碍最常见，而患者对疾病的反应也会导致焦虑症和抑郁症。并且，女性新发抑郁症、认知功能障碍或精神病且有SLE家族史者，若抗核抗体滴度明显增高，也有助于诊断PSLE。

抑郁症是PSLE最常见的情感障碍性疾病，躁狂症并不常见。并且，抑郁症状也有明显异质性，包括疲劳、易激惹、沮丧、偏执、消瘦、无欲及自杀倾向[6]，流行病研究中心抑郁等级(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale，CES-D)研究方法可作为SLE抑郁量表研究的“金标准”。而且，Shen等[7]发现抑郁症、焦虑症、受教育水平、家庭收入、疾病活动度、年龄及工作状态直接或间接影响SLE相关生活品质，其中，抑郁症和焦虑症是显著预测因子，有助于提高临床评价和治疗策略的敏感性。并且，Kohut等[8]对儿童、青少年及成人SLE患者抑郁症的研究，也发现26%儿童和青少年以及44%成人发病，躯体症状常见，但与病程、生活品质、抗磷脂抗体(anti-phospholipid，aPL)、SLE肾脏或神经精神损害病史无明显相关，而与激素使用有关，对疼痛特别是夜间疼痛及时干预及心理疏导可明显减轻抑郁的程度。

认知功能障碍在功能性和器质性精神疾病中很难鉴别，且临床可能并非由疾病活动度、疾病负荷和激素治疗直接导致[6]。Peretti等[9]研究脑功能影像正常的SLE女性，发现认知功能损害多见于高加索人种，且多为日常功能认知领域损害，并与脑自身抗体滴度增高明显相关。

焦虑症临床较常见，高度焦虑和低龄均为抑郁症的危险因素，且与疾病活动明显相关。但是，Hawro等[10]发现焦虑症与SLE病程较短以及激素累积剂量较小明显相关。

器质性精神病常与SLE活动性相关，并对免疫抑制治疗敏感，Muscal等[11]研究发现临床以偏执型错觉及视、听幻觉最常见，但发病率并未明显高于其他自身免疫病，且需与激素治疗诱导的精神病相鉴别。同时，急性狂乱状态是指短暂性、弥漫性神经精神功能失调，表现为急性波动的意识紊乱和定向障碍，多伴随注意力、认知功能和对外界感知能力的下降，但临床特点界定相当模糊，大致与谵妄类同[6]。

发病机制

PSLE发病机制尚不清楚，其病因学可能是多因素性的，包括微血管病变、自身抗体和鞘内炎性细胞因子/趋化因子等[12-13]。但是，各型是否存在独立的病因学机制？抑或存在共同的病因学机制？现有的资料尚无支持其存在特异性发病机制的科学依据，多数研究认为血脑屏障损害，鞘内兴奋性氨基酸受体(尤其NMDA受体及其亚单位)及血抗Ro/La抗体、抗核糖体P、儿茶酚胺及脑源性神经营养因子水平增高与PSLE明显相关。同时，多种细胞因子/趋化因子也与PSLE发病有关[14]，主要包括IL-1、IL-1β、可溶性IL-2R、IL- 6、IL- 8、IL-10、TNF-α、IFN-γ和IFN-α以及CXC家族(CXCL8、CXCL9、CXCL10和CXCL16)、CC家族(CCL2和CCL5)和CX3C家族(CX3CL1)。

病理上，微血管病变与PSLE发病明显相关[12，15]，主要表现为多灶性微血栓形成、反复缺血伴微血管炎症反应、aPL阳性及毛细血管周围小胶质细胞增生，即微血管损害伴微血栓形成导致微血管栓塞是PSLE病理基础。

神经影像及神经精神问卷调查

目前，常规磁共振成像(conventional MRI，cMRI)仍被认为是NPSLE影像学诊断的“金标准”，25%～50%的无神经精神症状SLE患者可发现cMRI异常，随着年龄增加、病情恶化以及合并神经精神症状或抗磷脂抗体综合征时，cMRI检出率可达75%。并且，随着神经影像学的发展，尤其功能性放射性核素脑扫描等新技术的发展，诊断的敏感度明显增高。PSLE患者脑MRI常表现为脑白质异常，精神症状容易复发，随访脑SPECT有利于证实治疗的有效性[16]。Arinuma等[17]研究发现PSLE患者脑MRI异常与患者发病年龄、血自身抗体水平无明显相关，但与脑脊液蛋白和IL- 6水平明显相关，且具有可变性，提示损害程度及预后与中枢神经系统炎症反应的程度明显相关。

神经精神问卷调查有助于器质性和功能性疾病的临床鉴别，但医师和患者往往同时存在主观偏倚，且多数问卷条目过多、设计复杂，对不同国家、人群、种族及疾病亚型特异性不高，目前已较少常规使用。ACR关于NPSLE分类诊断标准推荐的1小时神经精神症状测定的问卷调查，目前相对规范而可靠[6]。

即便如此，PSLE神经病理学和神经影像学表现仍缺乏高度的敏感度和特异度，这也是欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)、ACR和SLICC均未将其引入分类诊断标准的根本原因。

临床治疗

现有的可以用于指导治疗的资料仅限于小型病例对照研究、病例报告和描述性研究，且多数为回顾性研究。2010年EULAR关于NPSLE临床干预和2013年关于SLE目标治疗国际推荐问世，是临床治疗学的重大突破，但是，这些推荐也仅仅是建立在“命名和病例定义”[1]基础上的专家共识，仍以经验治疗为主，包括对症治疗、免疫抑制治疗和抗血小板/抗凝治疗，未讨论生物制剂的临床应用。Hanly[18]认为对自身免疫介导炎症反应性损害、血管性损害及认知功能损害的干预尤为重要，而Jeltsch-David等[19]认为明确生物标记有助于提高PSLE的预测及指导治疗，并重点推荐对症处理流程及方法，包括抗抑郁治疗、抗精神病治疗以及紧张症的治疗等，急性狂乱状态及精神病对症治疗同时必须加强免疫抑制治疗；进而确定阿司匹林作为预防性治疗的支柱地位；对于aPL滴度持续明显增高者，抗凝治疗(多为华法令)目标INR可达3.0以上。

免疫抑制治疗是PSLE治疗的基础，包括糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫清除及重建治疗等，2006年关于SLE神经精神损害进行免疫抑制治疗的系统评价后，仅有1篇关于PSLE不同临床亚型的小样本随机对照研究，该低质量的研究提示环磷酰胺较甲泼尼龙能更有效减轻SLE精神损害的程度[20]。难治性病例多数治疗中位时间大于1年，且激素及抗疟药导致SLE精神症状越来越受到重视[8]。目前，美国食品药品管理局已批准可用于临床治疗危重性、难治性SLE的生物制剂为Rituximab、Abatacept和Belimumab，许多新型生物制剂仍处在临床试验阶段。

结　　语

在过去的50年里，SLE精神损害越来越受到重视，现有资料显示虽然长程发病并不明显影响生存率，而影响患者的生活质量，但是，神经精神损害仍是目前SLE最主要的死亡原因[6，18]。随着神经免疫学、神经影像学及临床治疗学的进展，早期诊断、积极评估及目标治疗可以明显控制发作、改善生存质量及提高预期寿命。未来的研究方向将可能更关注于PSLE患者的临床注册、疾病活动性评价及难治性病例干预的研究。

[1]The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes[J].Arthritis Rheum，1999，42：599- 608.

[2]Petri M，Orbai AM，Alarcón GS，et al.Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，2012，64：2677-2686.

[3]Unterman A，Nolte JE，Boaz M，et al.Neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus：a meta-analysis[J].Semin Arthritis Rheum，2011，41：1-11.

[4]Asano NM，Coriolano Md，Asano BJ，et al.Psychiatric comorbidities in patients with systemic lupus erythematosus：a systematic review of the last 10 years[J].Rev Bras Reumatol，2013，53：431- 437.

[5]Meszaros ZS，Perl A，Faraone SV.Psychiatric symptoms in systemic lupus erythematosus：a systematic review[J].J Clin Psychiatry，2012，73：993-1001.

[6]Kivity S，Agmon-Levin N，Zandman-Goddard G，et al.Neuropsychiatric lupus：a mosaic of clinical presentations[J].BMC Med，2015，13：43.

[7]Shen B，Feng G，Tang W，et al.The quality of life in Chinese patients with systemic lupus erythematosus is associated with disease activity and psychiatric disorders：a path analysis[J].Clin Exp Rheumatol，2014，32：101-107.

[8]Kohut SA，Williams TS，Jayanthikumar J，et al.Depressive symptoms are prevalent in childhood-onset systemic lupus erythematosus (cSLE)[J].Lupus，2013，22：712-720.

[9]Peretti CS，Peretti CR，Kozora E，et al.Cognitive impairment in systemic lupus erythematosus women with elevated autoantibodies and normal single photon emission computerized tomography[J].Psychother Psychosom，2012，81：276-285.

[10] Hawro T，Krupińska-Kun M，Rabe-Jabońska J，et al.Psychiatric disorders in patients with systemic lupus erythematosus：association of anxiety disorder with shorter disease duration[J].Rheumatol Int，2011，31：1387-1391.

[11] Muscal E，Bang L，Mian A，et al.Use of aripiprazole in adolescents with a history of lupus-associated psychosis and refractory psychiatric manifestations[J].J Psychiatr Pract，2011，17：212-216.

[12] Jeltsch-David H，Muller S.Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus：pathogenesis and biomarkers[J].Nat Rev Neurol，2014，10：579-596.

[13] Rekvig OP，Putterman C，Casu C，et al.Autoantibodies in lupus：culprits or passive bystanders?[J].Autoimmun Rev，2012，11：596- 603.

[14] Okamoto H，Kobayashi A，Yamanaka H.Cytokines and chemokines in neuropsychiatric syndromes of systemic lupus erythematosus[J].J Biomed Biotechnol，2010，2010：268436.

[15] Zardi EM，Taccone A，Marigliano B，et al.Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus：tools for the diagnosis[J].Autoimmun Rev，2014，13：831- 839.

[16] Hirachi T，Ishii H，Tada Y，et al.Mania occurring during systemic lupus erythematosus relapse and its amelioration on clinical and neuroimaging follow-up[J].Lupus，2015，24：990-993.

[17] Arinuma Y，Kikuchi H，Wada T，et al.Brain MRI in patients with diffuse psychiatricneuropsychological syndromes in systemic lupus erythematosus[J].Lupus Sci Med，2014，1：e000050.

[18] Hanly JG.Diagnosis and management of neuropsychiatric SLE[J].Nat Rev Rheumatol，2014，10：338-347.

[19] Jeltsch-David H，Muller S.Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus：pathogenesis and biomarkers[J].Nat Rev Neurol，2014，10：579-596.

[20] Fernandes Moça Trevisani V，Castro AA，Ferreira Neves Neto J，et al.Cyclophosphamide versus methylprednisolone for treating neuropsychiatric involvement in systemic lupus erythematosus[J].Cochrane Database Syst Rev，2013，2：CD002265.