急性缺血性卒中患者血管性认知障碍及其亚型的相关因素分析

曾瑞，李春芳，刘蕾，杜宁，张轩，陈书丽，薛蓉

卒中是世界上威胁中老年患者的主要疾病，不仅具有高发病率、高致残率、高死亡率及高社会负担等特点，还可造成认知功能障碍，严重影响患者及家属的生活质量。既往卒中后认知障碍的研究多集中于血管性痴呆（vascular dementia，VaD），近年血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）概念[1]的提出进一步扩展了VaD，VCI是由血管危险因素（如高血压、糖尿病、高血脂等）、明显（脑梗死、脑出血）或不明显（脑白质疏松等）脑血管病引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征，包含前驱症状期[非痴呆性血管性认知障碍（VCI-no dementia，VCIND）]和临床症状完全表现期（VaD）。研究指出多数VCIND患者最终可能发展为VaD，如果能得到足够早期的诊断，VaD仍有防治的可能[2]，本研究通过对急性缺血性卒中患者VCI及其亚型VCIND与VaD的影响因素进行研究，以期有助于VCI高危人群的早期识别和防治，也有助于VCI预防及治疗方法的选择。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2014年6月至2015年6月就诊于天津医科大学总医院神经内科的491例急性缺血性卒中患者为研究对象，平均年龄（62.65±9.07）岁，平均受教育程度（10.44±3.73）年。纳入标准：①符合1995年中华医学会第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准[3]，经计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等确诊的急性缺血性卒中患者；②无明显智力障碍和语言理解障碍，能配合完成各种量表的测评。本研究经伦理委员会批准，患者登记入组前均由患者本人或其法定监护人签署知情同意书。排除标准：①已诊断为神经退行性痴呆或由脑炎、癫痫等血管因素以外原因所致认知障碍者；②严重失语、听力障碍或意识障碍不能正常交流的患者；③既往有精神疾病患者，如抑郁及精神分裂等；④有其他系统严重疾病患者，如肿瘤、心功能衰竭、呼吸衰竭等；⑤首次卒中发病前已有认知主诉的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 应用前期已建立的血管性认知障碍数据库登记患者的年龄、性别、低受教育程度和体质指数（body mass index，BMI）等一般人口学信息；记录患者的血管危险因素（如高血压、糖尿病、心脏病、既往卒中史和卒中次数等）；对患者进行神经系统体格检查、头颅CT或MRI检查、实验室检查（血糖、血脂和D-二聚体等）及Essen评分；记录患者的病变方位（左侧、右侧或双侧）及病变部位（如幕上病变即小脑幕以上脑组织病变）；采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评估入院时患者神经功能缺损程度；于脑梗死发病（10±2）d对患者进行蒙特利尔认知量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、临床痴呆指数量表（Clinical Dementia Rating，CDR）、日常生活能力量表（Activities of Daily Living，ADL）评分及低分子肝素治疗急性卒中试验（the Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型。所有研究对象均接受标准的卒中治疗，所有神经心理测评均由接受过统一培训的神经心理测评员进行测评评分。

1.2.2 认知诊断及分组 参照MoCA使用与评分指导手册，MoCA＜26分为认知功能障碍（若受教育年限≤12年则加1分），依据痴呆诊断标准（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ标准）和中国血管性认知障碍诊治指南[1]中VCI诊断及分类诊断标准，将入组患者分为认知正常组（no cognitive impairment，NCI）（无认知障碍主诉，MoCA≥26分且CDR=0）和VCI组（主诉或知情者报告有认知损害，而且客观检查也有认知损害的证据，MoCA＜26分，CDR≥0.5，认知损害由血管因素导致，有卒中病史、神经系统局灶体征且CT或MRI证实有脑血管病证据）；VCI组包括VCIND组（CDR=0.5，日常能力基本正常；复杂的工具性日常能力可以有轻微损害；不符合痴呆诊断标准）和VaD组（CDR≥1，认知功能损害明显影响日常生活能力、职业或社交能力，符合DSM-IV痴呆诊断标准）。

1.3 统计学方法 数据均采用SPSS 17.0进行处理，计数资料用频数（百分数）表示，两组间比较采用四格表卡方检验；符合正态分布的计量资料用表示，两组间比较采用两独立样本t检验，非正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用两独立样本秩和检验。多因素分析中分别设立NCI和VCIND作为风险值1进行二分类Logistic回归分析，以α＝0.05为检验水准，P＜0.05表示差异有显著性。

2 结果

2.1 患者一般人口学信息比较 本研究纳入491例急性缺血性卒中患者，VCI患者343例（69.86%），其中VCIND患者185例（37.68%），VaD患者158例（32.18%），男性344例，女性147例（男∶女=2.34∶1），平均年龄（62.65±9.07）岁，平均受教育程度（10.44±3.73）年。年龄、BMI在各组间差异均无显著性（P＞0.05）；受教育年VCI组低于NCI组（P＜0.001），VaD组低于VCIND组（P=0.046），VCI患者中女性（P=0.004）及低受教育程度（P＜0.001）所占比例显著高于NCI患者，差异均有显著性（表1）。

2.2 血管危险因素、生化指标及病变部位比较VCI组糖尿病（P=0.005）、心脏病（P=0.045）、卒中家族史（P=0.005）、卒中次数（P=0.014）、D-二聚体（P=0.001）及幕上病变（P＜0.001）显著高于NCI组，差异有显著性；VaD组既往卒中史（P=0.013）、卒中次数（P=0.001）均高于VCIND组，幕下病变（P＜0.001）低于VCIND组，差异有显著性（表2）。

表1 NCI与VCI组、VCIND与VaD组一般人口学信息比较

表2 NCI与VCI组、VCIND与VaD组血管危险因素、生化指标及病变部位比较

2.3 卒中患者TOAST分型、Essen评分及NIHSS评分比较 单因素分析显示VCI组患者Essen（P=0.024）、NIHSS（P＜0.001）评分显著高于NCI组；VaD组患者Essen（P=0.032）、NIHSS（P=0.005）评分、大动脉粥样硬化型梗死的比例（P＜0.001）显著高于NCI组，小动脉闭塞型梗死的比例（P＜0.001）显著低于VCIND组，差异均有显著性（表3）。

2.4 多因素回归分析 分别设立NCI和VCIND作为风险值1，单因素分析差异具有显著性的变量经二分类Logistic回归分析计算比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI），与NCI比较，糖尿病（OR2.328，95%CI1.392～3.894，P=0.001）、高D-二聚体水平（OR1.001，95%CI1.000～1.002，P=0.007）是VCI发生的独立危险因素，受教育程度（OR0.730，95%CI0.648～0.822，P＜0.001）是VCI发生的保护因素（表4）；与VCIND比较，卒中次数（OR1.789，95%CI1.005～3.185，P=0.048）、大动脉粥样硬化型脑梗死（OR2.340，95%CI1.460～3.751，P＜0.001）及严重的神经功能缺损（NIHSS评分）（OR1.098，95%CI1.020～1.183，P=0.013）是VaD的独立危险因素。而幕下病变（OR0.300，95%CI0.172～0.524，P＜0.001）患者发生VaD的风险明显小于幕上病变患者（表5）。

表3 NCI与VCI组、VCIND与VaD组TOAST分型、Essen评分及NIHSS评分比较

表4 与NCI相比，VCI患病危险因素的二分类Logistics回归分析

3 讨论

随着社会老龄化加剧和脑血管病发病率的增加，VCI患病率越来越高，最新爱尔兰的一项研究显示[4]半数以上（56.6%）缺血性卒中患者6个月后患有VCI，且与脑血管病史显著相关，国内一项基于社区的横断面研究显示卒中后VCI的比例高达80.97%[5]，其中VCIND占48.91%，VaD占32.05%；VCIND被认为是VaD的前驱症状期，多数VCIND患者最终可能发展为VaD，如果能得到足够早期的诊断，VaD仍有防治的可能[2]，然而既往研究多集中于VaD[6]，对VCIND[7]的研究较少，Sachdev[7]报道36.7%的卒中患者发展为VaMCI，本研究纳入491例急性脑梗死住院患者中VCI占69.86%，其中VCIND占37.68%，VaD占32.18%，与既往报道相似。

表5 与VCIND相比，VaD患病危险因素的二分类Logistics回归分析

血管危险因素通过增加卒中本身或复发的风险从而影响VCI的发生甚至最终发展为VaD。本研究中低受教育程度是VCI发生的独立危险因素，其中女性患者更易发生认知障碍，与既往报道一致[4，7]。此外，本研究与既往研究[8]均显示糖尿病是VCI发生的独立危险因素，在VaD与VCIND组间未见显著差异，提示糖尿病在VCI的早期发生中具有重要作用，而对VaD的发生作用不显著，这可能由于糖尿病通过诱导乳酸酸中毒和释放自由基来加重缺血半暗带的组织细胞损伤来加重认知损伤，且糖尿病早期以小血管损伤为主，而小血管病是VCI的主要病因[9]。Khedr等[6]报道心脏病与卒中后认知障碍的发生显著相关，本研究中VCI组心脏病所占比例显著高于NCI组，却未见明显相关性。

卒中本身对卒中后认知功能的影响更加显著。国内社区人口调查中脑梗死的出现及梗死的数量与执行功能、反应速度、认知的灵活性等存在显著相关性[10]，神经功能缺损程度越重越容易出现认知受损[8]，且优势半球脑梗死更易发生血管性痴呆[6]。本研究中VaD与VCIND比较，卒中次数、严重的神经功能缺损是VaD发生的独立危险因素，幕上病变是VCI的独立危险因素，而是否优势半球病变均未见显著差异。此外，本研究发现有卒中家族史患者更易发生VCI，提示卒中后认知障碍可能受遗传因素的影响，可能与卒中及脑动脉硬化的发生受遗传因素影响有关[9]，具体机制尚待进一步研究。

此外，本研究在一般人口学信息、血管危险因素、卒中次数、神经功能缺损程度以及病变部位等常见相关因素分析的基础上，进一步从缺血性卒中TOAST病因分型、卒中复发风险评估及血液生化检查等角度探讨其潜在的相关风险因素，以期多角度指导VCI的临床识别与干预。

TOAST分型侧重于缺血性卒中病因及发病机制的分类，在临床应用广泛，但TOAST病因分型与VCI、VCIND及VaD的相关性研究较少。小血管病是VCI的主要病因[11]，其中腔隙性脑梗死与VCI显著相关[12]，本研究发现TOAST病因分型的小动脉闭塞型梗死的比例在VCIND组显著高于VaD组，而大动脉粥样硬化型脑梗死的比例VaD组显著高于VCIND组，是VaD发生的独立危险因素，提示小动脉闭塞型梗死患者多发生VCIND，而大动脉粥样硬化型梗死患者更易发展为VaD，这可能与大动脉粥样硬化型脑梗死损伤面积大、复发风险高[13]和认知网络破坏严重有关。

Essen评分是评估缺血性卒中再发的重要风险分层工具，汇集了卒中复发的常见危险因素，对大卒中、小卒中等均可预测[14]。血管危险因素越多，发生痴呆的风险越高，本研究发现Essen评分VCI组显著高于NCI组，VaD组显著高于VCIND组，表明卒中复发风险越高，发生VCI或VaD的可能性越大。

D-二聚体是纤维蛋白交联后的降解产物，是血栓形成状态的临床生物标志，卒中患者中可见D-二聚体水平升高[15]，抗凝治疗在减少卒中复发的同时也可减慢认知功能的减退[4]，而D-二聚体水平与急性缺血性卒中后VCI是否相关未见确切报道，本研究进行相关生化检查分析显示VCI组D-二聚体水平显著高于NCI组，是卒中后VCI发生的独立危险因素与预测因素之一。

因此，早期控制糖尿病、D-二聚体水平及其他血管危险因素，筛查和干预大动脉粥样硬化等血管病变，重视并治疗小动脉闭塞型梗死，积极预防卒中的发生与复发，对VCI早期预防具有重要意义，也可为VaD前期阶段的防治提供时机。本研究尚有不足之处，纳入的研究对象为急性卒中住院患者，尚未进行随访研究分析认知功能的发展变化，纳入患者排除了严重失语、听力障碍、意识障碍或不能配合认知测评的患者，可能会低估卒中后认知障碍的发生率，待进一步大样本多中心随访研究。

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