CEACAM1参与调控肿瘤免疫的研究进展

王亚周 李晋虎 苗旺 范益民

CEACAM1参与调控肿瘤免疫的研究进展

王亚周 李晋虎 苗旺 范益民

癌胚抗原相关黏附分子1(CEACAM1)是一种免疫球蛋白样跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，广泛表达于内皮细胞、上皮细胞、粒细胞、淋巴细胞和肿瘤细胞。近年来，随着肿瘤免疫学的快速发展，目前认为CEACAM1在包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌和胰腺癌等在内的多种恶性肿瘤中扮演着重要角色，其能调控机体对肿瘤的免疫杀伤能力，参与肿瘤的免疫逃逸。因此，了解CEACAM1分子在免疫系统中的作用，揭示它参与肿瘤免疫的分子机制，探索其作为肿瘤免疫治疗靶点的可能性。

癌胚抗原相关黏附分子1；肿瘤免疫

自从50多年前首次发现癌胚抗原可作为结直肠癌的标记性分子后，现已陆续发现了12种癌胚抗原相关细胞黏附分子 (carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule，CEACAM)，它们属于免疫球蛋白超家族，在细胞黏附、细胞信号通路以及复杂的生物学进程如血管生成、远处转移、炎症反应、肿瘤进展中起着不同的作用[1]。其中，CEACAM1在人体中分布最广泛[2]，大量表达在上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞和髓源性细胞上。近年来随着肿瘤免疫学的快速发展，目前认为CEACAM1在包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌和胰腺癌等在内的多种恶性肿瘤中扮演着重要角色，其不仅可作为疾病的有效诊断标记，还可参与肿瘤的免疫逃逸，调控机体对肿瘤的免疫杀伤能力[3-6]。因此，了解CEACAM1分子在免疫系统中的作用，揭示它参与肿瘤免疫的分子机制，可为进一步探索其作为肿瘤免疫治疗靶点的可能性提供理论依据。本文中将重点对CEACAM1参与肿瘤免疫的分子机制进行综述。

一、CEACAM1分子

CEACAM家族蛋白属于免疫蛋白超家族，普遍存在V-样可变区，即N结构域。在N结构域之后可有0到6个不等的恒定C2样Ig结构域，在细胞间的粘附中起着重要的作用。由于原始CEACAM1的mRNA存在复杂可变剪切，这使得CEACAM1蛋白成为了其家族中种类最多的一类蛋白。它们共同的特征是含有跨膜的胞质尾区，即或含有免疫受体酪氨酸抑制基序 (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)的长(-L)胞质尾区，或不含ITIM的短(-S)的胞质尾区[7]。CEACAM1-L含有多个磷酸化位点，参与信号的转录及蛋白间的相互作用，从而传导抑制信号。而CEACAM1-S缺乏磷酸化位点，但含有能直接结合原肌球蛋白、肌动蛋白和肌钙蛋白的序列[8,9]。细胞中CEACAM1-L与CEACAM1-S的比例是动态变化的，其转录可根据细胞的功能和所受的刺激的不同而改变[10]。在信号通路的调节中，CEACAM1的ITIMs中的酪氨酸磷酸化位点可与Src同源区2的酪氨酸酶SHP-1/SHP-2及Src激酶结合，从而通过磷酸化作用和去磷酸化作用来调节细胞的信号传导[11]。

二、CEACAM1参与调控免疫监视和免疫应答

CEACAM1作为一种Ig样跨膜蛋白，表达广泛，功能复杂多变，可以通过多种方式参与调控机体的免疫功能。如已通过T细胞受体交链结合[12]和奈瑟球菌不透光蛋白实验[13]，证实CEACAM1可以抑制T细胞的活性，并且CEACAM1还可不依赖主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ类分子的识别作用而通过其亲同种抗原的相互作用来抑制NK细胞介导的杀伤作用[14]。此外，CEACAM1还能抑制肿瘤浸润淋巴细胞的效应功能，如减少细胞毒性和IFN-γ的分泌[15]。因此，CEACAM1可能通过多种途径来抑制机体免疫能力从而导致肿瘤的发生发展。

1.T淋巴细胞 人和鼠的T淋巴细胞都普遍表达ITIM，且含有CEACAM1-L亚型及少量的CEACAM1-S亚型[16]。T细胞上表达的CEACAM1-L可通过磷酸化及去磷酸化的作用来抑制T细胞受体(T cell receptor，TCR)信号通路中最近的靶目标，进而能介导淋巴细胞间黏附、T细胞与肿瘤细胞的黏附、及介导溶细胞作用[12]，应用抗CEACAM1特异性抗体能够抑制这些功能。CEACAM1-L能通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路抑制T细胞活化的信号发放，减少IFN-γ、IL-4和IL-2等细胞因子的分泌[9,17]。因此，从这方面说CEACAM1-L是一种共抑制分子受体参与调节炎症反应。通过shRNA敲除SHP-1以及CEACAM1抗体阻滞后，发现TCR引起的细胞毒性功能得到了增强，证实了这些功能要依赖CEACAM1-L与SHP-1的相互作用[18]。在体内动物模型中，与CEACAM1-/-小鼠相比，使转基因小鼠的T细胞过表达CEACAM1-L时，可观察到T细胞增殖、移植物排异反应、细胞因子的分泌、迟发型超敏反应及炎症性肠病等都有所减弱[19]。相反，CEACAM1-S能增加IL-2启动子的活性、MAPK通路的信号发送以及细胞因子的产生[17]。Müller等[11]认为CEACAM1-S可能减少了CEACAM1-L的同源二聚体组成，并随之招募SHP-1/SHP-2或c-Src。在肠固有T细胞或者肠相关淋巴组织暴露于相关的粘膜因子和致病菌中时，机体可通过调控hnRNA的水平来影响CEACAM1的可变剪切，使CEACAM1-S的表达水平升高，促进免疫球蛋白 A的分泌，维护肠粘膜屏障功能，防御机体受到病原菌的攻击[16]。这些数据有力的证明了细胞中的CEACAM1-L和CEACAM1-S的表达比例决定了它们对于机体免疫的反应程度[20]。因此，通过调节T细胞上CEACAM1亚型CEACAM1-L/CEACAM1-S的比例，改变CEACAM1同源二聚体的相互作用，可能会调整肿瘤免疫应答，影响肿瘤的发生发展。

除此之外，Huang等[21]证实 T细胞免疫球蛋白粘蛋白(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，Tim-3)是CEACAM1的一种异源二聚体，且两者在T细胞上共表达。通过生物化学、生物物理学及X射线晶体学等实验证明两者存在相互作用，而且当Tim-3或CEACAM1内部若干氨基酸残基的突变会减弱这种相互作用。 在活化的 T细胞上，CEACAM1可与 Tim-3相互作用并促进其成熟。然后，CEACAM1与Tim-3通过顺式或者反式作用介导T细胞免疫耐受，抑制T细胞功能。在CEACAM1-/-小鼠移植瘤模型中，CEACAM1缺失的T细胞在炎症区聚集，同时还观察到这些T细胞上的Tim-3表达减少、调节性细胞因子分泌减少。但当导入特异性表达CEACAM1的T细胞时，就改变了这种情况。而在野生型小鼠结直肠癌模型中，共同阻断CEACAM1和Tim-3可以提高抗肿瘤免疫反应，减小肿瘤生长。因此，CEACAM1可作为Tim-3的异源二聚体配体抑制T细胞功能，在抗肿瘤免疫中起着重要的作用。

2.自然杀伤细胞 除了在T细胞上表达外，CEACAM1也在NK细胞上表达，以利于NK细胞与细胞毒性效应细胞相互作用。CEACAM1在不依赖MHCⅠ类分子的NK细胞(CD16-CD56+)上高表达，介导NK和肿瘤细胞间的粘附作用，从而抑制NK细胞的增殖、细胞因子的分泌和溶细胞性[14]。因此，大量高表达CEACAM1的肿瘤细胞能通过这一途径逃避机体的免疫攻击。研究发现黑色素瘤患者外周血中异常高表达CEACAM1-L+NK细胞，且这些患者不仅肿瘤发生了转移且生存期较短[22,23]。在肾细胞癌的研究中发现，肾癌细胞株中含有完整的CEACAM1基因，但只短暂的表达CEACAM1，当与NK细胞共培养时，可发现其CEACAM1表达上调，并与NK细胞相互作用而抑制NK细胞的功能[24]。深入研究发现，活化的NK细胞上表达的CEACAM1-L能够抑制NK基因2成员D (NKG2D)介导的溶细胞活性[25]。在肿瘤细胞上，CEACAM1-L还能通过下游表达的NKG2D的受体NKG2DLs促进免疫监视逃逸[26]。因此，CEACAM1能减弱NKG2D介导的NK细胞溶解肿瘤细胞的敏感性，进而削弱了机体的抗肿瘤能力。

3.B淋巴细胞 CEACAM1在B细胞上的作用一直存在争议，即抑制或激活信号通路，因为在B细胞上CEACAM1可依据与所结合的抗体不同而发挥不同的作用。进一步研究发现，在B淋巴细胞上，CEACAM1作为B细胞抗原受体(BCR)的共受体负性调节B淋巴细胞的免疫功能。在人胚胎样Burkitt’s B淋巴瘤细胞株中，在酪氨酸磷酸化作用及与相关的SHP-1作用下，CEACAM1作为BCR的负性调节的共受体参与调节抗sIgM介导的细胞凋亡[11]；并且在B细胞初始聚集在淋巴结时，少量CEACAM1不会抑制CD19介导的细胞聚集，而当大量的CEACAM1存在时就会抑制B细胞的聚集。此外，在86%的骨髓瘤患者样本中检测出CEACAM1的表达与其标记分子(PCA-1，CD38和CD56)呈正相关[27]。

4.髓源性细胞 已知CEACAM1是介导中性粒细胞活化的抗原，可被趋化肽FMLP、钙离子载体A23187、TPA和维甲酸上调[28,29]。在粒细胞生成过程中，CEACAM1可通过与SHP-1结合介导信号转导子与转录激活子抑制粒细胞-集落刺激因子受体下游信号通路，从而调节粒细胞的生成[5]。当应用大量的抗CEACAM1抗体或者可溶性的CEACAM1-Fc片段时能够引起依赖Erk1/2或Fas介导的细胞凋亡[30]。而且，在单核细胞中也有类似的发现。这表明，在这一细胞类型中，细胞的存活主要由PI3K依赖途径和AKT依赖途径调控，但不由Erk1/2依赖的生长信号调控[31]。鼠DCs表达的CEACAM1的主要亚型是通过抗体间接组织分泌化学因子而活化的，如巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP-1α)，巨噬细胞炎症蛋白2α(MIP-2α)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)，这些因子能促使粒细胞、单核细胞、T细胞和未成熟的DC细胞迁移。许多共刺激分子也能被诱导，这说明CEACAM1信号通路能介导早期的DC细胞成熟、活化，并诱导Th1样CD4+T细胞极化。另外，DC的成熟要依赖暴露于中性粒细胞的CEACAM1 Lewis X抗原决定簇与DCs上表达的DC-SIGN结合[32]。结肠癌细胞就含有Lewis多聚糖，能与DCs结合，因此能影响DCs的分化和功能，这也许就是呈递抗肿瘤免疫应答失败的原因。

总之，免疫细胞上表达的CEACAM1在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用，同时CEACAM1可能成为肿瘤治疗新的关键靶点。

三、CEACAM1-肿瘤免疫治疗的新靶点

针对CEACAM1的治疗已经取得了令人鼓舞的成果，尤其是在黑色素瘤患者中[33]，CEACAM1也可能在将来成为重要的免疫治疗靶点。

如前所述，CEACAM1是一种免疫相关分子，在共抑制受体或免疫调节中，与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡分子1(PD-1)有许多相同的特征，如表达模式，免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)模式，可与酪氨酸磷酸酶SHP-1结合，抑制T淋巴细胞的过渡活化(CTLA-4)或者作为一个“关卡”衰减免疫应答(PD-1)。在转移的黑色素瘤患者中已经有CTLA-4和PD-1的单克隆抗体用于治疗[34]。同时，联合这两种抗体治疗肿瘤已经被批准进入Ⅰ期临床试验，结果显示，有50%的晚期黑色素瘤患者在治疗12周后能观察到肿瘤明显地减小[35]。鉴于CEACAM1能够抑制细胞的增殖及T细胞和NK细胞的细胞毒性，并且它在黑色素瘤上表达能阻止T细胞和 NK细胞早期和后期的攻击，所以应用一个新的抗CEACAM1抗体(MRG1)与CEACAM1的N结构域结合，使得黑色素瘤细胞易于被T细胞攻击[33]，因此能提高效应淋巴细胞的抗肿瘤效应。其它表达CEACAM1的肿瘤如结直肠癌，也能应用抗CEACAM1特异抗体靶向治疗，例如Huang等[21]在结直肠癌移植瘤小鼠模型中， 应用抗体阻断了CEACAM1与Tim-3，观察到实验组肿瘤生长明显受到抑制。另外，WL5抗体可以优先与结直肠癌上的CEACAM1结合，并介导ADCC的抗肿瘤活性[36]。CC4最初是用于针对CEA的抗体，后来发现它能阻止结直肠癌的上皮细胞的CEA与NK细胞特有的CEACAM1的相互作用，从而可以增强NK细胞对肿瘤细胞的细胞毒性[37]。因此，针对CEACAM1的特异性抗体可能将成为一种强大的武器，在不同的肿瘤中，它能靶向抑制CEACAM1来恢复机体的抗肿瘤免疫功能，从而杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤的发生发展，最终达到治疗肿瘤的目的。总之，针对CEACAM1的免疫治疗可能成为一种前景很好的治疗方法，虽然该研究的临床试验尚未进行，但是其他免疫共抑制分子如CTLA-4和PD-1这两种抗体所取得的成功将会激励人们在CEACAM1抗肿瘤的应用中去做更加深入的探索。

四、展望

CEACAM1在自身的进化中保留了自身的调控元件，其显著的特征就是通过可变剪切而动态表达的众多分子亚型，尤其是L、S和sCEACAM1在抗肿瘤免疫中起着重要的作用。除了L/S亚型的比例，CEACAM1调节免疫反应的功能还有赖于众多分子的参与和调节，如细胞间糖基化的调节、CEACAM1的量和密度、及其受体Tim-3的含量，还有细胞间的信号如周围肿瘤细胞或者基质细胞分泌的生长因子和微环境中的其他CEACAM分子。CEACAM1表达在不同类型、不同分化阶段的细胞上，参与了固有免疫、适应性免疫的调节、免疫耐受的形成和维持、以及肿瘤的发生发展，但是如何去需找一种有效的方法及合理的指标来检测与疾病相关的CEACAM1的表达情况？如何寻找一种特异的抗体能有效地阻断在肿瘤的疾病发生发展中CEACAM1对免疫系统的免疫监视和免疫应答的抑制作用？这一系列问题都亟待解决。

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CEACAM 1 in the regulation of tumor immunity

Wang Yazhou,Li Jinhu,Miao Wang,Fan Yimin. DepartmentofNeurosurgery,FirstHospitalof ShanxiMedical University,Taiyuan 030001,China

Fan Yimin,Email:fanyimin5678@126.com

Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1(CEACAM1)is a kind of Ig-likemembrane protein,which belongs to the immunoglobulin superfamily and can be widely detected on endothelia,epithelia,granulocytes,lymphocytes and tumor cells.Over the years,with the rapid development of tumor immunology,it is now recognized that CEACAM1 plays an important role in multiple malignant tumors,includes non-small cell lung cancer,melanoma,colorectal cancer and pancreatic cancer.This protein can mediate anti-tumor immune ability of the body and assist the immune escape of the tumors.Thus,we need to get a full understand of the functions of CEACAM1 in immunology,to reveal the mechanism of its role and to explore its possibility as a target of tumor immunotherapy.

CEACAM1；Tumor immunology

2015-12-14)

(本文编辑：杨艺)

DOI∶10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.01.011

山西省卫计委科研课题(2015025)；山西省基础研究计划(青年科技研究基金)项目(编号：2012021035-4)

030001太原，山西医科大学第一临床医学院神经外科

范益民，Email：fanyimin5678@126.com

王亚周,李晋虎,苗旺,等.CEACAM1参与调控肿瘤免疫的研究进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2016,2(1)∶41-44.