抑瘤素M的研究进展

黄 旭，陈韵岱，曹 丰

(解放军总医院心血管内科，北京 100853)

预防和治疗心血管疾病尽管取得了重大进步，但其仍然是全世界人口死亡的主要原因[1]。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心血管疾病最常见的病因[2]，粥样易损斑块破裂是导致急性心肌梗死、心绞痛、卒中、外周血管病等的重要因素[3]。导致AS的危险因素包括高血脂、高血压、肥胖和糖尿病，以及不良生活习惯如长期压力大、吸烟等。目前研究人员认为，AS发生的主要病理机制是慢性血管炎症反应、平滑肌细胞增殖与迁移、细胞凋亡及新血管形成等[4]，因此许多与炎症相关的标志物被作为监测AS和心血管疾病风险的新靶点[5]，其中白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)家族被不断深入地研究，抑瘤素M(oncostatin M， OSM)作为家族成员，在

AS发生中的作用逐渐受到重视。OSM是一种多肽细胞因子，分子结构和功能与白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor, LIF)最相似，27%的序列是相同的[6]，最初通过佛波醇-12-肉豆蔻酸盐-13-乙酸酯(phorbol-12-myristate-13-acetate,PMA)刺激人组织型淋巴瘤U937细胞系后，从上清液分离提取出来[7]，在体内由巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、卡波西肉瘤细胞分泌[6]。现已证实OSM除了在黑色素瘤、肝脏再生和慢性炎症如风湿性关节炎、肺和皮肤炎症疾病中具有生物效应，在AS疾病中也发挥作用[8]。同时，OSM也可作为纳米探针的靶向对AS易损斑块进行早期诊断和治疗，本文对OSM在AS发生发展中的作用进行了综述。

1 AS病理机制

AS的发生发展是一个多因素参与的复杂炎症过程[9]。积聚在内皮下的脂蛋白尤其是低密度脂蛋白被氧化后，可诱发内皮细胞损伤，激活内皮细胞分泌炎症介质，炎症介质进一步促进内皮细胞分泌细胞活素和一些黏附分子。细胞活素和黏附分子可促进白细胞如单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞等黏附到内皮，增强血管内皮的渗透性，使得低密度脂蛋白到达血管外，随后白细胞由管腔运行到内皮下。随着损害加重，单核细胞分化的巨噬细胞摄取大量脂质形成泡沫细胞，分泌血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)促进平滑肌细胞迁移和增殖，还可促使平滑肌细胞表型转换，由合成型转换成分泌型。平滑肌细胞由中膜迁移到内皮下吞噬脂质，合成和分泌胶原纤维包裹脂质，导致损伤部位扩大和重构。此外，被氧化的低密度脂蛋白还可使细胞和组织坏死，巨噬细胞可分泌细胞活素加重炎症反应，增强平滑肌细胞凋亡和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)的活性，从而使斑块不稳定性增加。不稳定斑块破裂后，形成血栓的风险大大增加[10-12]。

2 OSM基因和蛋白质

OSM是分子量为28ku的分泌型糖蛋白单体，由4个α螺旋和3个反螺旋区构成。人、牛、小鼠和大鼠的OSM基因已经被克隆[13]，它与编码LIF的基因位置极其相似，都位于22q12染色体上，编码区包括3个外显子和2个内含子[14]。不同种属的OSM肽链的氨基酸残基数量不同。人源OSM多肽含252个氨基酸残基，N-末端是由25个氨基酸残基构成的信号肽，C-末端由32个氨基酸残基构成，分别被蛋白水解酶和胰蛋白酶裂解后，成熟的OSM由195个氨基酸构成[15]，含有两个N-糖基化位点、一个O-糖基化位点和5个半胱氨酸残基(cysteine,Cys)，分别位于C6、C49、C80、C27、C167位。其中C6～C127和C49～C167形成分子内部的两对二硫键，研究表明C49～C167对生物活性起重要作用，而另一个则没有太大作用[6,16-18]。

3 OSM与受体

IL-6家族成员共用一个信号转导体gp130，实际上gp130是受体的一个亚单位，所以它们的生物学效应极为相似[19]。但OSM的受体除了含有gp130还有特异成分，与gp130低亲和力结合，所以它既具有和IL-6家族成员相似的生物学功能，又有特异性。OSM受体有两种类型，Ⅰ型受体是gp130和LIF 受体β亚单位组成的异源二聚体，Ⅱ型受体由gp130和OSM受体β亚单位组成，但OSM不和β亚单位特异性结合,而是低亲和力结合gp130后结合β亚单位，这种结合可促使gp130和OSM受体β亚单位高亲和力地结合为受体复合物[6,20]。人源OSM可与Ⅰ型和Ⅱ型受体结合，而小鼠OSM只与Ⅱ型受体特异结合[21]，人源OSM在鼠的体内只和鼠的Ⅰ型受体结合，而不和Ⅱ型受体结合[6]。OSM受体β单位的存在使得OSM具有了其他IL-6家族成员不具有的特异性，研究表明它可促进肺癌细胞生长和增殖、减少肥胖和摄食量、肝脂肪变性和胰岛素抵抗等代谢性疾病，但可导致原发性皮肤淀粉样病[22-25]。

4 OSM介导的信号转导通路

OSM和受体结合后通过细胞内信号转导通路发挥生物学作用，主要有两条信号通路，一条是非受体酪氨酸激酶-信号转导子和转录激活子(just another kinase-signal transducer and activator transcription,JAK-STAT)信号通路，另一条是Ras-Raf-丝裂活化蛋白激酶(Ras-Raf-mitogen-activated protein kinases, Ras-Raf-MAPK)信号通路。(1)JAK-STAT信号通路： OSM和gp130/OSM受体β亚单位复合体结合后导致受体复合体二聚体化和相互磷酸化，激活JAK激酶，从而催化gp130胞浆区酪氨酸残基磷酸化，后者使STAT被JAK激酶磷酸化，形成同源和异源二聚体。成为二聚体后的STAT易位到细胞核内引发基因表达[26,27]。(2) Ras-Raf-MAPK信号通路：gp130酪氨酸残基磷酸化后也可募集酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase，SHP2)，SHP2为接头蛋白生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor-bound protein，Grb2)提供对接靶点，使Grb2连接SOS蛋白(son of sevenless,SOS)，复合物促进Ras结合GTP从而激活Ras,启动MAPK级联反应[27,28]

5 OSM的生理作用

OSM对于细胞分化、增殖、造血、免疫、炎症网络等都可发挥功效。如OSM是一种促进肝再生因子，可促进卵原细胞分化成肝细胞，发挥潜在治疗作用。同时在肝细胞中可调节低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)，参与胆固醇代谢。它可调节铁调素，减少血清铁，从而诱发贫血；可调节关节滑膜和软骨的重构，这可能和JAK-STAT通路和软骨细胞的抗氧化应激能力增加后减少其凋亡有关[29]。OSM可抑制黑色素瘤细胞、肺癌细胞、卡波西肉瘤细胞等多种癌细胞的生长。在中枢神经系统中，它可通过增强少突胶质细胞前体的活性发挥修复作用[8]。

6 OSM与AS和心血管疾病

众所周知，巨噬细胞在早期AS斑块进展和晚期斑块破裂中都至关重要，是斑块微环境中OSM的主要来源[8]。OSM通过刺激斑块内皮细胞表达黏附分子如P选择素、L选择素、血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1),增强中性粒细胞对内皮细胞的黏附。此外，OSM通过环氧合酶2(cycloxygenase-2，COX-2)和血管生成素2(angiopoietin-2)刺激斑块内微血管内皮细胞的血管新生[30]。OSM与受体结合可激活JAK-STAT信号通路，促进血管平滑肌细胞增殖、迁移、表型转化和合成纤维连接蛋白(cellular fibronectin，cFN)。它还通过刺激MMP活性增加斑块的不稳定性[8,31,32]。OSM在心肌缺血和心室重构中的作用很复杂，它通过刺激心肌细胞表达基质金属蛋白酶抑制剂-1(inhibitors of matrix metalloproteinase，IMMP-1)、基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)预防心肌梗死，但对扩张性心肌病却有害[33]。

7 展 望

总体来说，OSM是一种具有多种生物学作用的细胞因子，它可出现在AS早期，巨噬细胞和平滑肌细胞分泌后刺激血管内皮发生炎症反应，促进血管新生、平滑肌细胞迁移和表型转换。另外,已有文献报道斑块内巨噬细胞高表达的骨桥蛋白(osteopontin,OPN)可以通过分子影像技术早期诊断斑块[34],也许将来OSM也可作为分子靶向达到成像效果，进而用于早期诊断AS。

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