180例药物性肝损害回顾性调查研究

·药品不良反应·

180例药物性肝损害回顾性调查研究

刘伟红

(潍坊医学院附属文登中心医院,山东 文登 264400)

摘要：目的分析引起药物性肝损害的药物种类，探讨其临床特征及预后。方法 回顾性分析2000～2013年CNKI载录的180例药物性肝损害的相关临床病历资料文献，对文献中患者的年龄、性别、用药情况、临床分型和预后等数据进行统计分析。结果药物性肝损害共涉及11类药物108种，最常见的药物为中药、抗微生物药。其中肝细胞损伤型78例(43.33%)，胆汁淤积型49例(27.22%)，混合型37例(20.56%)。结论药物性肝损害的致病药物种类繁多，用药期间定期检查肝功能，及时停用损肝药物，坚持合理用药。

关键词：药物性肝损害；中药；抗微生物药

作者简介：刘伟红，女，主管护师，研究方向：护理学,E-mail:yuhao198281@163.com

中图分类号：R969.3文献标识码：A

Retrospective review on 180 cases of drug-induced liver injury

LIUWei-hong

(WendengCentralHospitalAffiliatedtoWeifangMedicalUniversity,Wendeng264400,China)

Abstract：ObjectiveTo analyze the clinical characteristics and causative agents of drug-induced liver injury(DILI).Methods180 cases of drug-induced liver injury in CNKI between 2000 and 2013 were retrospectively analyzed,and the data of age,gender,medication,clinical manifestation and prognosis were analyzed.ResultsA total of 11 categories of drugs caused by 108 kinds of drugs is involved in 180 cases.The common drugs including DILI were Chinese herbs and antimicrobial.The clinical types of DILI in these cases included hepatocellular injury type (43.33%),cholestasis type(27.22%) and mixed type (20.56%).ConclusionThe types of drug-induced liver injury drugs were diverse.During the course of medication,regularly checking liver function and discontinuation of the suspected drugs was the principal management for the disease.

Key words:Drug-induced liver injury；Chinese herbs；Antimicrobial

药物性肝病是指在治疗过程中，由于药物及其代谢产物的毒性损害或过敏反应产生肝脏损害所致的疾病,也称为药物性肝炎[1]，可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者。据世界卫生组织统计，药物性肝损害(Drug induced liver injury,DILI)已上升为全球死亡原因的第五位[2]，发生率占全球所有药物不良反应中的3%～9%[3]。药物性肝损害伤临床表现和病理变化极具多样性，实验室检查常无特异性，临床容易发生漏诊或误诊。

本文对2000～2013年文献报道的180例药物性肝损害进行回顾性分析和探讨，旨在提高临床对药物性肝损害的认识，减少药物性肝损害的发生。

1资料与方法

通过CNKI-CHKD期刊全文库进行检索，收集了2000～2013年国内医药期刊发表的药物性肝损害文献共216篇(均为个案报道，剔除综合性分析文献包括综述),计180例。以180例药物性肝损害病例作为统计分析数据，自行建立数据库，采用回顾性调查方法，对其患者的年龄、性别、用药情况、临床分型和预后进行分类分析。

2结果

2.1患者一般情况180例药物性肝损害中，男性75例，占41.67%，女性105例，占58.33%。年龄3～86岁，其中0～18岁16例，19~40岁53例，41～59岁50例，>60岁61例。

2.2药物种类和构成比根据《中国医师药师临床用药指南》(第二版)分类方法，将所收集的180例药物性肝损害涉及的药物进行分类分析，180例案例共涉及11类药物(见表1)，其中中药引起肝损害的例数居首位，占22.22%，其次是抗微生物药占15.56%；联合用药致肝损害有16例；单品种最多的是胺碘酮7例。

180例药物性肝损害报道所涉及药物类别、药品名称、构成比详见表1。

表1　药物性肝损害的药物种类及构成情况

2.3药物性肝损害的分型按医学科学国际组织委员会(CIDMS)标准[4]：180例药物性肝损害案例中肝细胞损伤型78例，占43.33%；胆汁淤积型49例，占27.22%；混合型肝损害37例，占20.56%，不详16例。

2.4治疗与转归药物性肝损害诊断明确后立即停用可疑致肝损害的药物，经护肝、退黄等综合治疗，治愈94例，好转75例，死亡3例，其他8例。

3讨论

药物性肝损害的易感因素受年龄、性别、合并药物、环境因素、基础疾病及遗传易感性等多种因素影响。国内研究显示：药物性肝损害较多见于老年人及女性[1],与本资料的结果一致。Bell等[4]研究显示老年人更易发生胆汁淤积型和混合型DILI，而年轻人多发生肝细胞型DILI。Lucena等[5]研究进一步表明，年龄小于60岁的患者，肝细胞型DILI的女性患者比男性患者明显增加。年龄大于60岁的患者男性多于女性。

国外研究报道引起药物性肝损害的最常见药物为：对乙酰氨基酚、非类固醇类抗炎药、他汀类、抗结核药和草药制剂[6]。而本组资料显示，中药、抗微生物药、抗肿瘤药与血液循环系统用药所致肝损害多见。

中药引起的肝损害占首位，与我国的国情有关。中药在我国应用历史悠久，传统观念认为中药为纯天然制剂，不良反应较低，忽略了其潜在的毒性。而事实上，以现代方法对中药毒理学，特别是肝毒性尚缺乏深入研究，中药的有效性和安全性只是基于经验，造成了中药引起肝损害的报道逐渐增多。本调查显示，何首乌与黄药子所致的肝损害例数较多。何首乌，苦、甘、温。生首乌可解毒，制首乌补肝肾。生何首乌所含的结合型蒽醌衍生物是致肝损害的主要成分，用量过大，可引起类似急性中毒性肝损害表现，而制首乌尽管毒性较小，也可引起以轻度或中度的黄疸为主的肝损害。黄药子含薯芋皂苷，黄毒素等毒性成分，可致肝细胞变形和嗜酸性变，重者发生小灶性坏死和片状坏死，临床症状严重程度与服用黄药子的剂量、疗程呈正相关[7]。提示临床应用中药制剂时需基于临床对照试验和毒理学研究，严格掌握用药指征并动态检测肝功能[8]。

除中药外，其他类药物引起的肝损害涉及亦较广。其中，胺碘酮所引起的药物性肝损害的例数最多。胺碘酮含有的苯并呋喃环及其溶剂聚山梨酯80可能是引起急性肝损伤的重要原因[9]。静脉滴注或快速静脉滴注胺碘酮，都可能导致肝脏功能下降，出现肝功能损伤。抗微生物药物尤其是抗感染药物应用广泛，如不合理使用也易引起肝损伤。奥美拉唑、泮托拉唑等质子泵抑制剂的肝毒性一般不会引起临床医师的关注，但其药品说明书中不良反应项下有血清转氨酶升高的提示，需引起注意。联合用药尤其是结核类药物的联合也是引起DILI的重要因素，本调查显示，两种以及两种以上药物联合使用引起的肝损伤占8.89%。

药物所致的肝损伤可累及肝内所有细胞并可能引起所有类型的肝损伤。本组资料显示肝细胞型损伤为药物性肝损害的最常见类型。药物性肝损害的发病机制可分为可预测性和不可预测性两种[10]。前者一般通过自由基或代谢中间产物导致细胞膜脂质过氧化，从而产生肝细胞损伤，常可预测，毒性与剂量成正比，自暴露于药物到出现肝损伤之间潜伏期通常较短。抗结核药属可预测性肝损害药。而大多数药物性肝损害系不可预测性，其发生机制可分为代谢特异体质和过敏特异体质两类。代谢特异体质与个体的细胞色素P450系统的遗传多态性密切相关[11,12]。而过敏特异体质或免疫介导的药物性肝损害，与剂量无关，不可预测，潜伏期不定，部分中药、抗感染药等属不可预测性肝损害[13]。

药物性肝损害重在预防，必须严格用药的剂量，尤其对老年人、小儿、肝肾功能差的患者，要慎重考虑，尽量少用或不用肝毒性药物，如需长期使用某种新药要定期检查肝功情况；联合用药时应考虑药物的相互作用，避免肝毒性的累聚。加强用药监护，一旦出现药物性肝病，立即停用有关或可疑药物，予以一般支持治疗的同时，加以恰当的护肝治疗。常用的护肝药物包括复方甘草铵类、细胞膜保护类(多烯磷脂酰胆碱)等。胆汁淤积型或混合型药物肝损害均与免疫功能异常有关，故在常规护肝治疗效果不佳时，可适当予以糖皮质激素治疗。

参考文献：

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[2] 药物性肝损害病死率位居全球第五[J].肝博士,2006，5:68-69.

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[4] Bell LN,Chalasani N.Epidemiology of idiosyncratic drug-induced liver injury[J].Semin Liver Dis,2009,29(4)：337-347.

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