鼠神经生长因子针剂与甲钴胺片剂序贯治疗对周围神经损伤慢性期患者神经功能康复的临床研究



鼠神经生长因子针剂与甲钴胺片剂序贯治疗对周围神经损伤慢性期患者神经功能康复的临床研究

钱德才，王乾成，周晓艳，邓磊，钟洪智

(什邡市人民医院神经内科，四川什邡618400)

【摘要】目的:研究鼠神经生长因子针剂和甲钴胺片剂序贯治疗对5·12汶川地震后什邡市诊断明确的周围神经损伤慢性期(病程大于9个月)患者神经功能康复的临床疗效。方法:将汶川地震后什邡市诊断明确的周围神经损伤慢性期患者随机分为两组，疗程8周。试验Ⅰ组在1～28 d肌肉注射鼠神经生长因子，随后在29～56 d改为口服甲钴胺。试验Ⅱ组在1～28 d口服甲钴胺片剂，随后在29～56 d改为肌肉注射鼠神经生长因子针剂。分别在治疗前、治疗满28 d和56 d这3个时间节点进行肌电图检查，对两组患者动作电位潜伏期的变化进行比较分析，并观察药物不良反应。结果:试验Ⅰ组与试验Ⅱ组患者的一般人口学资料无显著性差异(P =0.48)。试验Ⅰ组与试验Ⅱ组在治疗28 d后的神经肌肉动作电位潜伏期分别为(54.3 +1.7)ms和(53.6 +1.9)ms，与治疗前动作电位潜伏期进行纵向比较，两组均未达到统计学意义(P1=0.21和P1=0.17)。然而，两组患者在治疗56 d后的神经肌肉动作电位潜伏期分别为(32.2 +1.8)ms和(31.8 +2.1)ms，与治疗前相比，两组患者的动作电位潜伏期均具有明显的统计学差异(P2=0.014和P2=0.008)。两组患者在治疗过程中均没有发生严重药物不良反应事件。结论:鼠神经生长因子针剂与甲钴胺片剂序贯使用对于治疗慢性期周围神经损伤患者是安全、有效的。

【关键词】周围神经损伤;慢性期;鼠神经生长因子;甲钴胺;肌电图

【Key words】Peripheral nerve injury; Chronic phase; Mouse nerve growth factor; Mecobalamin; Eelectromyogram

周围神经损伤是神经内科、骨科、神经外科的常见病和多发病。周围神伤患者的治疗时间长、功能恢复慢，甚至不恢复，是临床常见的棘手问题。周围神经损伤可出现运动障碍、感觉障碍、关节肿胀、挛缩畸形、反射性交感神经营养失调综合征、心理问题等，在2008年5·12汶川地震后，调查显示什邡灾区周围神经损伤的患者日常活动受到严重限制［1］，从而造成严重的家庭经济负担和社会负担。周围神经损伤急性期，我们可以对有手术指征的患者进行积极的手术治疗，但神经功能恢复效果不佳，在周围神经损伤后期，除了进行康复治疗外，我们目前的治疗手段并不多。本研究由北京大学第一医院儿科、康复科主持，什邡市人民医院神经内科参与，旨在探讨鼠神经生长因子针剂与甲钴胺片剂序贯治疗对5·12汶川地震后什邡市确诊的周围神经损伤时间大于9个月的慢性期患者神经功能康复的有效性和安全性。

1　资料与方法

1.1入选标准

由北京大学儿科、康复科、什邡市人民医院神经内科共同对汶川地震后什邡灾区周围神经损伤的患者进行筛查，对疑似周围神经损伤患者进行肌电图检查，肌电图结果提示受损伤神经支配的肌肉肌力0～4级(Lovett分级)，有感觉障碍，肌电图潜伏期延长、波幅降低、速度减慢或未引出肯定波形及针刺肌电图显示纤颤波或正锐波，传导延时或不出波的患者为入选标准。

1.2排除标准

排除中枢神经损伤致上运动神经元损害、局部肌肉肌腱损伤、局部软组织损伤、手术原因造成局部瘢痕形成、纤维组织增生、长期接触有毒物质等疑似周围神经损伤的患者。

1.3临床资料

选取2008年5·12汶川地震后什邡灾区周围神经损伤慢性期患者共48例，8例患者由于不愿意参加本次研究而排除，共40例患者纳入本次研究，其中有11例患者在研究过程中因故退出，最终有29例患者完成本项研究。其中，男性16例，女性13例，最大年龄77岁，最小年龄6岁，儿童11例。在29例患者中，共检测到39条周围神经损伤，单支神经损伤的有21例，2支或以上神经损伤者8例，左侧肢体神经损伤者12例，右侧肢体神经损伤者17例，双侧肢体神经损伤者1例，桡神经损伤者7例，正中神经损伤者7例，尺神经损伤者7例，胫神经损伤者6例，腓总神经损伤者10例，腋神经损伤者2例。按随机抽样方法将研究者分为2组:试验Ⅰ组共14例患者，21条周围神经损伤;试验Ⅱ组共15例患者，18条周围神经损伤。两组患者在年龄、体重质量指数(body mass index，BMI)差异无统计学意义(表1，P＞0.05)。

表1　两组患者年龄和体质指数比较(±s)

表1　两组患者年龄和体质指数比较(±s)

组别例数年龄(岁)　BMI(kg/m2)试验Ⅰ组14　40.2　20.9试验Ⅱ组15　38.7　21.4

1.4治疗方法

本研究获得什邡市医学伦理学委员会批准，研究开始前所有患者均签署知情同意书。两组患者的治疗总疗程均为8周。试验Ⅰ组在1～28 d肌肉注射鼠神经生长因子针剂18 μg，1次/d，在29～56 d改为口服甲钴胺片0.5 mg，3次/d。试验Ⅱ组在1～28 d口服甲钴胺片0.5 mg，3次/d，在29～56 d改为肌肉注射鼠神经生长因子针剂18 μg，1次/d。因鼠神经生长因子使用说明书建议1次/d，4周为1疗程，故本实验使用时间均采用28 d。

1.5疗效观察指标

在治疗前、治疗满28 d和56 d三个时间点分别对两组患者进行肌电图检查，详细记录每位患者的神经肌肉动作电位潜伏期，并观察每位患者在治疗过程中出现的各种药物不良反应。

1.6统计学分析

采用SPSS13.0软件包进行统计学分析，两组间资料差异性比较采用t检验完成，以P＜0.05作为具有统计学差异的判定标准。

2　结果

2.1治疗前神经肌肉动作电位潜伏期的比较

治疗开始前两组患者神经肌肉动作电位的潜伏期见表2，两组患者的潜伏期比较无明显统计学差异(P =0.54)。

表2　治疗前两组患者的动作电位潜伏期比较

2.2治疗后神经肌肉动作电位潜伏期的变化

分别治疗28 d和56 d后，试验Ⅰ组和试验Ⅱ组的动作电位潜伏期变化见表3，治疗满28 d和治疗满56 d时动作电位的潜伏期分别与本组患者治疗前动作电位潜伏期进行纵向比较。结果显示，在治疗满28 d时，治疗前后动作电位潜伏期变化无明显统计学意义(P1= 0.21和P1= 0.17)。然而，在治疗满56 d时，治疗前后动作电位的潜伏期差异具有明显的统计学意义(P2=0.014和P2=0.008)。

表3　两组治疗后神经肌肉动作电位潜伏期的比较

2.3药物不良反应

对照Ⅰ组有2例发生注射部位疼痛不适，疼痛可忍受并坚持完成疗程。对照Ⅱ组有1例出现恶心症状，可自行缓解，能够坚持完成疗程。两者患者均未观察到严重药物不良反应事件。

3　讨论

神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是20世纪50年代初由Rita L Montalcini在小鼠肉瘤细胞内发现的第一个神经营养因子，NGF对神经系统的正常分化、发育、成熟、维持功能、损伤修复等起着重要的生物学作用，通过与不同受体的相互作用对神经产生促凋亡或抑制凋亡、维持生长、诱导再生、促进分化等两种完全相反的结局。NGF的发现，为神经功能损伤后修复带来了希望，国内外已有大量的研究已经证实NGF对周围神经再生有密切关系，并起着重要的作用［2-3］。NGF受体分为高亲和力受体TrkA和低亲和力受体p75两种，其中TrkA为NGF的功能性受体，与NGF结合后可以诱导神经细胞合成蛋白和酶，诱导轴突生长、分化、成熟等多种生物学功能［4］。p75使TrkA与NGF结合率增加，介导NGF诱导的酪氨酸磷酸化，逆行运输神经营养因子，促进神经鞘磷脂水解，识别配体并与之结合，通过JNK/P53/Bax通路和神经酰胺通路诱导神经元凋亡［5-6］。Friede等［7］研究表明，周围神经损伤可诱导成熟的周围神经雪旺氏细胞等非神经细胞表达NGF及NGF受体，但在正常生理条件下则不表达。罗永湘等［8］研究表明，周围神经损伤后，其轴突可逆行运输外源性NGF，神经损伤的轴突逆行运输到达神经细胞产生神经元效应，促进神经轴突延伸及髓鞘化，从而加快神经功能恢复。Gunther等［9］应用神经生长因子NGF对21例29条损伤神经局部注射或肌注，每日1次，在损伤后3～6个月感觉及运动功能恢复正常和接近正常，表明NGF具有明显的促进神经再生作用，且提示神经神经生长因子的疗效有延迟效应，连续长时间治疗可产生显著的促进作用。

在临床工作中，对周围神经损伤患者，我们也经常使用B族维生素，尤其是维生素B12。而甲钴胺是维生素B12的衍生物，是蛋氨酸合成酶的辅酶，可促进髓鞘卵磷脂和神经元内核酸和蛋白质合成，促进神经元轴突的生长。甲钴胺与普通维生素B12相比，其在周围神经中含量更高。其具有促进神经内核酸、蛋白、脂肪代谢的作用，加速修复损伤的神经组织，改善神经组织传递及代谢碍，甲钴胺能促进感觉神经的生长，对周围神经损伤的恢复有促进作用，无明显不良反应，是一种可以广泛应用于临床的周围神经病类的药物。

本研究结果显示，鼠神经生长因子针剂和甲钴胺片剂序贯治疗对于周围神经损伤慢性期患者的临床疗效在治疗第8周时开始显现，神经肌肉动作电位潜伏期明显缩短，加速神经修复过程，且不论用药先后，对周围神经损伤慢性期患者神经功能的改善均具有良好疗效，安全性较高，表明周围神经损伤后期，通过外源性给予神经生长因子和神经营养因子，在一定程度上满足了神经再生的需要，促进了周围神经损伤功能恢复。NGF在周围神经损伤后再生和修复中所发挥的作用已被广泛认可［10］。周围神经损伤后，NGF分泌增加，同时NGF表达相应增加，保护受损伤的神经元，但该过程的具体机制目前还未阐明。有研究表明，NGF不是直接作用于神经细胞，而是经过膜受体形成复合物，逆行运输外源性NGF到达受损神经，以营养神经元并促进神经轴突延伸和髓鞘化［11-12］，产生生物学效应，促进神经功能恢复，故全身或局部用药均能到达受损部位，起到治疗作用。而甲钴胺可促进髓鞘卵磷脂合成和神经元髓鞘的形成，促进神经元轴突的生长，故可以解释采用序贯疗法后，无论使用先后，均可促进髓鞘的合成而发挥协同作用。此外，甲钴胺可进入受损的神经组织，通过神经损害区加速雪旺氏细胞的分裂及促进髓鞘的主要成分磷脂的合成而促进神经生长，而在神经元损伤修复，NGF能促进雪旺氏细胞及胶质细胞生长，使髓鞘修复，诱导轴突、树突的发育促进神经元修复［13］，故两者均可在雪旺氏细胞发挥作用，形成协同效应。另外，NGF可促进再生周围神经的毛细血管生成，改善周围神经的血液供应［14］，改善细胞生长的环境，神经纤维修复所需的各种营养物质能够到达受损伤处，为损伤修复提供有力的物质保障，从对神经纤维的再生起到重要作用，而毛细血管的生成等均需要一定的时间，故可以解释本实验的阳性结果等到58 d后才出现。外源性NGF应用到体内后，受多种因素影响，如使用途径、方式、剂量等均有一定的关系，考虑到周围神经损伤后神经修复的病理生理机制复杂，参与因素众多，且彼此间有相互影响，故对周围神经损伤的治疗应从多环节、多层面、多靶点综合进行，以求获得更理想的效果。

周围神经损伤在临床中非常常见，在周围神经损伤的后期，除了进行康复治疗外，我们的手段不多，神经功能进一步恢复的难度较大，所需治疗时间长，且患者功能恢复较慢，甚至无法恢复而成为周围神经损伤治疗中的一项棘手的问题。目前对于周围神经损伤后神经再生的研究主要集中在实验研究阶段，其机制尚未阐明，临床研究还很少，我们的研究提示神经生长因子联合甲钴胺对周围神经具有保护作用和促进受损神经再生的作用，有一定的临床疗效，安全性也较高，在临床上有广阔的应用前景。此外神经生长因子的疗效有一定延迟效应，若条件允许，可适当合理的延长用药时间，增加疗效，且无明显不良反应。

参考文献

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(学术编辑:吴碧华)

论著

Clinical research of the efficacy analysis on sequential treatment of mouse nerve growth factor injections and sequential mecobalamin tablets in patients with peripheral nerve injury in the chronic phase

QIAN De-cai，WANG Qian-cheng，ZHOU Xiao-yan，DENG Lei，ZHONG Hong-zhi

(Department of Neurology，Shifang People’s Hospital，Shifang 618400，Sichuan，China)

【Abstract】Objective: To investigate the efficacy analysis on sequential treatment of mouse nerve growth factor injections and mecobalamin tablets in patients with peripheral nerve injury in the chronic phase (More than 9 months duration)after the earthquake in Shifang City.Methods: After the earthquake on the diagnosis of peripheral nerve chronic injury clear Shifang patients were divided into two groups，GroupⅠ: In 1-28 days intramuscular injection of mouse nerve growth factor; In 29-56 days to oral methylcobalamin tablets.GroupⅡ: In 1-28 days of oral tablets mecobalamin; In 29-56 days to intramuscular injection of mouse nerve growth factor.Before treatment，at least 28 days，56 days，EMG testing were performed on a comparative analysis of the test results and observed adverse drug reactions.Results: Experimental groupⅠand groupⅡwas no significant difference (P =0.48)，Experimental groupⅠand groupⅡfor 28 days after their neuromuscular action potential without significantly shorter latencies (P1=0.21，P1=0.17)，the difference was not statistically significant.56 days after treatment，neurological muscle action potential latency was shorter，and the difference was statistically significant (P2= 0.014，P2= 0.008)。Conclusion: Mouse nerve growth factor injections combined mecobalamin tablets treatment of patients with chronic peripheral nerve injury，there is a good effect to improve their neurological function.

作者简介:钱德才(1963-)，男，四川绵竹人，主任医师，主要从事脑血管及周围神经病变的临床工作及相关研究。E-mail: qdc.sf@163.com

基金项目:国家高技术研究发展计划-863课题(2008AA22404)

收稿日期:2014-12-09

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.03.08

【文章编号】1005-3697(2015)03-0306-04

【中图分类号】R745

【文献标志码】A

网络出版时间: 2015-6-19 17∶39网络出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150619.1739.005.html