术后吡柔比星膀胱热灌注治疗对预防浅表性膀胱癌复发的疗效探讨

彭业平　冯振华　黄强　邱光进

【摘要】 目的 探讨吡柔比星（THP）膀胱热灌注治疗对预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效。方法 86例初发性浅表性膀胱肿瘤患者， 随机分成实验组（44例）和对照组（42例）， 行经尿道膀胱肿瘤汽化电切术（TUR-Bt）治疗， 实验组应用BR-TRG-1型体腔循环热灌注治疗仪（HIVEC）进行THP膀胱热灌注治疗， 对照组行THP常规膀胱灌注治疗。定期复查膀胱镜检查及超声， 对比两组患者复发率及不良反应。结果 实验组1年和2年复发率分别为6.82%（3/44）和11.36%（5/44）， 对照组1年和2年复发率分别为11.90%（5/42）和21.43%（9/42）， 两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论 在防治浅表性膀胱癌术后近期复发中， 术后THP膀胱热灌注疗效优于常规膀胱灌注， 临床可积极采用。

【关键词】 浅表性膀胱癌；吡柔比星；膀胱热灌注治疗

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.01.133

膀胱肿瘤以尿路上皮癌为主， 临床上治疗浅表性膀胱癌最常用的方法是TUR-Bt， 术后膀胱灌注治疗[1， 2]。正常人体细胞耐受温度为47. 0℃左右， 而温度达到43.0 ℃左右肿瘤细胞就开始死亡[3]， 热灌注疗法是利用高热能增加抗癌药物的疗效。本院对86例浅表性膀胱癌患者行TUR-Bt治疗， 术后行THP膀胱热灌注治疗及常规膀胱灌注治疗， 随访比较两组复发率， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2010年5月～2012年12月本院膀胱肿瘤患者86例， 男46例， 女40例， 年龄42～86岁， 平均年龄65.1岁， 均为初发性浅表性膀胱肿瘤。术前都要完善盆腔MRI、B超、尿路造影（IVU）等检查。先行膀胱镜检查， 肿瘤直径0.5～2.1 cm， 钳取标本行病理学检查， 确诊为尿路上皮癌， 结合国际抗癌联盟（UICC）及世界卫生组织（WHO）分期和分级标准， 实验组临床分期：Ta期24例， T1期20例；病理分级：C1级23例， C2级21例；对照组临床分期：Ta期23例， T1期19例；病理分级：C1级10例， C2级32例。手术方式全部为 TUR-Bt。两组患者性别、年龄、临床分期、病理分级等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 治疗方法 患者TUR-Bt术中无膀胱穿孔， 术后无明显血尿， 当天行THP膀胱热灌注治疗或常规膀胱灌注治疗[2]， 第1次灌注为术后1周拔除尿管时， 先1次/周， 共8次， 随后1次/月， 共8次。

灌注方法：实验组患者经尿道留置F18三腔二囊导尿管， 注水固定尿管， 尿管一侧腔连接经体腔热灌注治疗仪加热THP治疗专用管道的灌注管；从尿管直腔流出的THP回流入体腔热灌注治疗仪， 形成循环系统， 储液袋内溶有40 mg THP的无菌葡萄糖注射液600 ml， 保持温度为45℃， 膀胱灌注速度约150 ml/min， 使加热的THP药物在膀胱内恒温、循环热灌注治疗， 温度差<1℃， 时间约60 min。 对照组患者常规留置F14导气囊尿管， 将溶有40 mg THP的无菌葡萄糖注射液50 ml注入， 拔除尿管， 膀胱内停留约60 min排出体外。

1. 3 随访 患者TUR-Bt术后第1年内每个月返院复诊， 灌注后2～3 d复查血常规及肝肾功能， 每3个月返院行膀胱镜检查及超声检查， TUR-Bt术后第2年内每6个月返院行膀胱镜检查及超声检查， 对疑似膀胱肿瘤复发的需行IVU及膀胱MRI等检查。对出现不明原因肉眼血尿的患者， 即应回院复查、治疗。随访时间18.1～26.5个月， 平均随访22.3个月， 观察两组患者的复发率及不良反应情况。

1. 4 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组复发率比较 实验组患者肿瘤复发5例， 总复发率11.36%， 1年和2年复发率分别为6.82%（3/44）和11.36%（5/44）；对照组患者肿瘤复发9例， 总复发率21.43%， 1年和2年复发率分别为11.90%（5/42）和21.43%（9/42）。两组比较差异有统计学意义（P<0.05） 。见表1。

2. 2 两组不良反应比较 86例患者都未发现脱发、呕吐、恶心、肝功能受损、骨髓抑制等。个别患者出现轻微膀胱刺激症状， 尿急、尿痛、尿频， 嘱其多饮水， 2～3 d后症状可以自行缓解并消失， 实验组1例出现排肉眼血尿， 无血块， 给予口服左氧氟沙星及肾上腺色腙治疗， 2 d后血尿症状缓解。

3 讨论

临床上膀胱癌主要来自泌尿系的尿路上皮组织， 移行细胞癌占的比例最高， 约90%。患者最初表现为排无痛性血尿， 70%～80%的患者在初次就诊中临床检查为浅表膀胱癌， 包括原位癌、无浸润的乳头状癌、浸润黏膜固有层的膀胱癌[4]， 不累及膀胱肌层。 TUR-Bt在临床治疗浅表膀胱癌获得肯定。然而， 膀胱肿瘤术后容易种植， 同时由于膀胱癌呈多源性生长使术后极其容易复发[5]， 据统计， 5年内复发率可达50%。膀胱内灌注是目前预防膀胱肿瘤术后近期复发最有效的治疗， 它是采用化疗药物定期灌注入膀胱内， 使浅表性膀胱癌近期复发率下降约15%～20%[6]。

膀胱热灌注化疗是在膀胱灌注化疗的基础上， 将热疗和化疗相结合预防膀胱癌术后复发[7]。近年来， 临床上大量的研究结果表明： 膀胱热灌注化疗可以控制膀胱癌进展， 减低近期复发的可能。雷鸣等[8]认为膀胱热灌注化疗治疗移行细胞癌的机制为：①热效应增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用；②热效应对肿瘤细胞的直接杀伤作用；③热效应促进人体免疫细胞、免疫递质对肿瘤的杀伤作用。在47.0℃条件下[9]， 正常机体组织细胞至少能耐受60 min， 而恶性肿瘤细胞最高耐受温度为43.0℃， 持续时间<60 min， 该温度被称为恶性肿瘤细胞不可逆损害的临界温度[10]。

2012年王斌等[11]采用丝裂霉素进行膀胱热灌注治疗， 结果显示膀胱肿瘤1～2年内复发率明显下降， 而临床上TUR-Bt术后常用THP膀胱灌注治疗， 因为半合成蒽环类化疗药物THP具有抗肿瘤活性强， 可很快进入肿瘤细胞内， 干扰肿瘤细胞核酸合成， 导致肿瘤细胞增殖停止， 在预防浅表性膀胱癌术后复发中效果优于丝裂霉素， 复发率为10.1%～23.7%[12]。

本文THP常规膀胱灌注治疗的对照组复发率为11.90%～ 21.43%， 与之相近。且膀胱灌注化疗是腔内化疗， 并不进入人体静脉， 只是经局部用药， 极少会引起静脉化疗的毒副作用。86例实验患者不良反应主要是膀胱刺激症状， 未发现肝功能受损、脱发、骨髓抑制等。 需要强调的是THP应该用葡萄糖溶解， 因为THP药品说明书明确指出：为避免氢离子浓度指数（pH）的原因影响THP效价或浑浊， THP只能用5%葡萄糖注射液溶解， 所以THP忌用氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液溶解。

膀胱热灌注使膀胱内分子运动增加， 促进THP药物在肿瘤细胞内的吸收， 且肿瘤细胞在热的作用下被杀灭， 从而达到事半功倍的效果。热灌注与吡柔比星的共同作用， 双剑合壁， 形成1+1> 2的效应。本文膀胱热灌治疗的实验组与常规膀胱灌治疗的对照组进行比较， 实验组患者TUR-Bt术后在体腔循环热灌注治疗仪设定的45℃下， 恒温膀胱热灌注60 min， 术后近期复发率下降， 1年和2年复发率分别为6.82%和11.36%， 对照组1年和2年复发率分别为11.90%和21.43%， 两组患者1、2年复发率比较差异有统计学意义（P<0.05）。

综上所述， 在防治浅表性膀胱癌术后近期复发中术后THP膀胱热灌注疗效优于常规膀胱灌注， 临床可积极采用。

参考文献

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[收稿日期：2015-03-18]