早期阿尔茨海默病患者的视空间注意和应答损害研究

张媛媛 倪建良 郑璐 徐方忠

[摘要] 目的 探讨轻度阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）患者在空间Simon 任务中的冲突解决能力，进一步理解AD 患者的注意机制、反应选择及认知加工过程。 方法 采用实验法研究。实验采用3（空间反应一致性：一致、不一致、中性）×2（组别：正常老年组、轻度AD 患者组）的混合实验设计，组别为被试间变量。每个被试需完成160 个试次。分析反应时、错误率，并比较两组的Simon效应。 结果 反应时的方差分析显示：组别主效应显著（P<0.01），空间反应一致性主效应显著（P<0.01），组别和空间反应一致性的交互作用显著（P<0.01）；比例分数的空间反应一致性主效应显著（P<0.01），组别主效应不显著，空间反应一致性和组别交互作用不显著；轻度AD患者组Simon 效应量显著大于正常老年组；错误率的组别主效应显著（P<0.05），空间反应一致性主效应显著（P<0.01），交互作用不显著。 结论 轻度AD 患者较正常老年对照组表现出冲突解决能力的下降，但是当任务难度较低时，轻度AD 患者主要表现为总体加工速度的下降，而不表现出特异的抑制损伤；当所需的注意资源增加时，轻度AD 患者才表现出抑制损伤。

[关键词] 轻度AD患者；空间注意；Simon 效应；冲突解决能力

[中图分类号] R749.16 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）33-0016-05

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种常见的中枢神经系统退行性疾病。研究表明注意损害是继记忆以后AD患者另一个较早受损的认知功能[1]，但是这种损害在早期AD患者中是否发生仍未有一致结论，并且这种功能损害是正常的认知老化的结果还是源于某些特异性损害也存在不同观点[2，3]。Posner等[4]提出的注意网络由警觉、定向和执行控制三个相对独立的子网络组成，且三者分别对应着不同的功能。冲突解决能力是注意的子网络执行控制功能的重要部分[4]，主要通过冲突任务进行评估[5]。当前对AD患者的冲突解决能力的研究来源于Stroop任务的研究显示，AD患者在该任务上的差异更多的是由于对优势应答的抑制能力损害造成的[6-8]。但由于Stroop 任务中往往包含了言语这种较高水平的认知通路，因此可能产生较大的个体差异和对信息的策略加工差异，从而AD患者在Stroop上出现的损害不能完全由对优势应答的抑制功能受损来解释。相对的，Simon任务包含更多对方位和空间图示的早期知觉，可以更纯粹地测量对优势应答的抑制能力[9，10]。目前采用Simon任务对早期AD患者的冲突解决能力的研究仍十分有限，且国内尚未见相关报道，因此有必要对AD患者该任务上的表现进行进一步研究。本文主要探讨轻度AD 患者和正常老年人在空间Simon任务中的冲突解决能力的差异，且这种差异是否是由对优势反应的抑制能力差异引起，为了解早期AD 患者的注意特点提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2012年6月～2013年12月选择入组被试。所有被试的视力及矫正视力正常，均为右利手，且所有被试未参加过类似实验。实验结束后被试均会得到一份小礼物。轻度AD 患者组为浙江省杭州市经省立同德医院老年科2名副主任医师诊断的患者，共30例，其中男13例，女17例，年龄70～85岁，平均（79.38±5.45）岁，受教育年限1～12年，平均（7.00±1.20）年，MMSE评分17～24分，平均（21.00±3.10）分。正常老年组来自浙江省杭州市某社区无明显异常的健康老年人30例，其中男17例，女13例，年龄72～83岁，平均年龄（77.38±5.25）岁，受教育年限1～16年，平均（7.00±1.10）年，既往无神经疾病及精神病史，近半年来，无认知功能障碍主诉，无精神异常表现，神经系统检查正常，记忆、智能正常，社会适应功能良好。MMSE>27分，平均（28.00±1.40）分，临床痴呆量表（CDR）评分为0 分，抑郁症自评量表（CES-D）<15分。两组患者在性别、年龄、受教育年限方面差异无统计学意义（P>0.05）。

入组标准：根据NINCDs/ADRDA（美国国立神经病语言障碍卒中研究所/阿尔茨海默病及相关疾病协会）标准和DSM2.IV（精神障碍诊断和统计手册第4版）关于AD 的临床很可能痴呆标准。神经心理学评定工具包括简易精神状态检查表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分：中学以上<24分，小学文化程度<20分，文盲<17分；临床痴呆评定量表（CDR）评分为1分（轻度）；Hachinski 缺血指数量表（Hachinski Ischemic Scale，HIS）<4分，排除血管性认知障碍；抑郁症自评量表（CES-D）<15分，排除抑郁症。经CT或MRI检查排除非额颞痴呆及其他脑功能障碍。

1.2 实验仪器和材料

实验程序用E-Prime 2.0 软件编写和运行，实验材料利用Photoshop 软件绘制。实验仪器为惠普CQ40 笔记本电脑，屏幕刷新率为60 Hz，分辨率1280×800像素。被试与显示屏距离50 cm，个别施测。

实验刺激材料均呈现在灰色背景中刺激，由中央十字（1 cm×1 cm）和箭头刺激（约4 cm长，2 cm高）组成，均为黑色；箭头的外周位置（左或右）距中央注视点水平位5°视角。

实验根据刺激无关的空间属性和反应的关联可分为一致（如左侧的指向左边的箭头，反应按左键）、不一致（如左侧的指向右边的箭头，反应按右键）、中性（如中间的指向左边的箭头，反应按左键）。

1.3 实验设计

实验采用3（空间反应一致性：一致、不一致、中性）×2（组别：正常老年组、轻度AD 患者组）的混合实验设计，组别为被试间变量。实验包括练习阶段和正式阶段，正式阶段包括160个试次分2个组块呈现，每个组块包含30个一致试次，30个不一致试次，20个中性试次，每个被试共需完成80×2=160个试次。刺激以随机顺序呈现。记录反应时和错误率。

1.4 实验程序

被试任务为判断目标箭头的指向，而忽略目标箭头出现的位置。实验中要求被试在实验过程中眼睛保持在注视点，单利手反应，如果反应错误不要理会，继

续下一个试次。实验前已在相应的键盘位置（实验选取了键盘上的“b”和“m”键）上贴好对应箭头。

刺激的呈现顺序为：中央注视点“+”字500 ms，然后刺激呈现（此时中性试次中央注视点“+”字消失，其余两种试次则中央注视点“+”字不消失）直至被试做出反应，如果大于5000 ms 被试仍然没有做出反应，刺激消失，最后呈现灰屏1000 ms，接着进入下一个试次，反应后不给予反馈。两个组块间的时间间隔为2 min，被试可以提前开始。

正式试验前首先要求被试复述指导语，以确保被试了解实验要求，然后进行12 个试次的练习阶段，每个试次反应后出现正确性反馈，使被试熟悉任务和键盘；若被试的反应正确率过低（<50%）或反应时过长（>3000 ms），则重新进行练习，以确保被试对任务和键盘完全熟悉。

1.5 统计学分析

数据分析前，先利用以下标准进行数据筛选：①如果某被试完成任务的正确率低于60%，该被试的数据将会被剔除；②如果当前试次反应错误，不进入统计；③大于三个标准差的数据将被剔除。应用SPSS 17.0 进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示。对反应时和错误率的分析采用重复测量方差分析。Simon效应采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 反应时

正常老年组和轻度AD 患者组在三种反应水平上的平均反应时和标准差如表1所示。对反应时进行3（空间反应一致性：一致、不一致、中性）×2（组别：正常老年组、轻度AD 患者组）重复测量方差分析，结果显示：组别主效应显著（F=13.07，P<0.01）；空间反应一致性主效应显著（F=55.06，P<0.01），不一致试次的平均反应时显著长于一致和中性试次（P<0.01），一致试次和中性试次反应时无显著差异（P>0.05）；组别和空间反应一致性的交互作用显著（F=9.63，P<0.01）。

由于不同组别被试的总体加工速度可能存在差异，从而对效应量的绝对值产生影响，因此同时计算每个被试的比例分数，即各水平反应时中位数除以总体平均反应时[11]。对比例分数的重复测量方差分析结果显示：空间反应一致性主效应显著（F=51.37，P<0.01）；组别主效应不显著，空间反应一致性和组别交互作用不显著。

2.2 Simon 效应

为进一步分析组间和空间反应一致性的交互作用，计算每组被试的Simon效应量，Simon效应量为不一致试次反应时与一致反应时差值。两组被试的平均

Simon 效应量和标准差结果如图1所示。正常老年组Simon效应量为（64.3±12.9）ms，显著低于轻度AD患者组的（146.8±29.9）ms，独立样本t检验结果显示：组间差异显著（t=14.23，P<0.01）。

2.3 错误率分析

两组被试的平均错误率和标准差如表2、图2所示。重复测量方差分析的结果显示：组别主效应显著（F=5.92，P<0.05），轻度AD 患者的错误率高于正常老年组；空间反应一致性主效应显著（F=7.62，P<0.01），不一致试次的错误率显著大于一致试次和中性试次（P<0.01）；交互作用不显著。

3 讨论

Posner 和 Mesulam 在 1980～1990 年根据大量人类神经心理学研究，以及猴脑的单神经元活动记录研究的结果，提出了有关神经网络的神经心理学模型，并将注意网络分成警觉、定位、执行控制三个相互独立的子网络。其中执行功能是我们实施计划行为、形成推理、解决问题、同时完成多项任务、适应新的环境和遵守社会规范等活动所必需的高级认知功能，执行控制功能的障碍会导致患者产生认知、情绪和社会功能等方面的异常[12，13]。冲突解决作为执行控制功能的重要方面，对AD患者的研究十分必要。

AD患者SCS的研究在SCS检查方法、SCS与否受到损害、SCS损害主要发生在高空间频率还是低空间频率以及AD患者SCS损害病理机制等许多方面仍不统一。有学者[14]对5例有视觉方面主诉的AD患者进行观察，发现其SCS严重受损，推测SCS损害是由于视网膜神经节细胞和视神经轴突变性所致。也有研究[15]发现AD患者较正常老年人SCS显著降低，但这种降低与AD痴呆严重程度无明显相关性，可能是视锐度对SCS产生影响，因此认为AD患者的SCS变化主要与初级传入视觉通路受损有关。在对AD患者、正常老年人和年轻人包括色觉、立体视觉、SCS和向后掩蔽等方面的研究中[16]，发现AD患者的SCS在所有频率中都有不同程度的降低，但与正常老年人高频SCS降低相比，多数AD患者的低频SCS较高频损害更为严重，认为AD患者广泛性视觉功能异常与原发性视觉相关皮质病理性改变有关，而非视网膜或视神经病变所致。也有文献[17]指出AD的视觉功能异常表现在许多方面，尤其低空间频率SCS损害更为明显，且这种SCS异常仅见于AD，而正常老年人、年轻人以及其他痴呆患者中难以见到。

从本次研究数据来看，正常老年组患者的空间反应一致性的中性、一致、不一致反应时分别为（656.1±77.5）、（662.4±72.2）、（731.0±73.4）ms，而轻度AD组患者的反应时则分别为（1210.5±216.7）、（1172.5±244.1）、（1355.8±247.5）ms，对比结果显示轻度AD 患者组在平均反应时上显著长于正常老年组。由于轻度AD 患者的大脑在组织形态和神经生化方面既已出现了一系列的病理改变，因此较正常老年人的总体加工速度进一步放缓，从而在本实验中表现为在三种反应水平上的反应时较正常老年组增加。

其次，从Simon效应对比数据来看，轻度AD 患者组较正常老年组产生了更大的Simon效应，特别是在不一致试次所花费的反应时间更长，也就是说轻度AD 患者组在解决刺激无关空间位置所自动激活的反应编码和应答方位之间的冲突时需要花费更长的时间，表明轻度AD 患者组的冲突解决能力衰退；当考虑总体加工速度后，两组被试的Simon效应并无差别，这表明轻度AD 患者组的冲突解决能力的衰退主要是由于总体加工速度的减慢引起的，而不是对抑制刺激的无关空间位置的优势反应的能力损害引起的。错误率分析表明，轻度AD 患者组的总体错误率显著高于正常老年组，但是不同反应水平下并无差异，该结果同样说明轻度AD 患者组的冲突解决能力的衰退主要是由于总体加工速度的减慢引起。

但是Yap等[9]的研究结果表明轻度AD 患者的优势反应的抑制能力受损，这可能是由于反应要求不同引起的，其将反应键定位于刺激出现在左右位置的下方，并要求被试在实验前预先将双手分别放于反应键，这可能增加了被试对任务的预备定式，从而在不一致反应试次中产生更强的优势路径，被试需要更强的抑制能力来抑制这种优势反应；本实验采用单手反应，将反应键定位于中央注视点附近，以弱化按键位置与刺激出现位置的联系，特别是在不一致试次中，当将按键位置从刺激出现位置移至中央注视点附近时，被试对应答刺激出现的空间位置的这种优势反应的准备能力可能下降，因此在不一致试次所需的对优势反应的抑制能力较弱，从而轻度AD 患者组不表现出与正常老年组的抑制能力差异。

由于额叶调节的注意应答控制系统对 Simon任务的完成有十分重要作用。有研究[18]表明，Simon任务可以激活额上回、额下回、额中回和额内侧回。尽管 本研究没有提供直接证据表明与执行 Simon任务时所激活的脑区，但是Raz等[19]发现抑制过程与外侧部的左前额皮层相关，Muir[20]则进一步认为左前额皮 层区域参与了表征和监控注意控制。由于轻度AD患者的额叶容量和功能上的变化，因此其在该 Simon任务上表现出的抑制控制能力损害也可能反映出这些神经解剖结构的变化。将来可以进一步对被试进行注意加工时的脑功能成像研究，或将有助于进一步理解注意网络加工的神经基础，并推出AD患者选择性注意功能损害的神经结构定位和病理特点。

综上所述，轻度AD 患者较正常老年对照组表现出冲突解决能力的下降，但是当任务难度较低时，轻度AD 患者主要表现为总体加工速度的下降，而不表现出特异的抑制损伤；当所需的注意资源增加时，轻度AD 患者才表现出抑制损伤。

[参考文献]

[1] Richard JP，Peter W，John RH. The nature and staging of attention dysfunction in early（minimal and mild）Alzheimer's disease：Relationship to episodic and semantic memory impairment.[J]. Neuropsychologia，2000，38（4）：252-271.

[2] EstermanM，Prinzmetal W，De Gutis J，et al. Voluntary and involuntary attention affect face discrimination differently[J].Neuropsychologia，2008，46（14）：1032-1040.

[3] Fernandez-Duque D，Black SE. Attentional networks in normal ageing and Alzheimer's disease[J]. Neuropsychology，2006，78（20）：133-143.

[4] Posner M，Petersen S. The attention system of the human brain[J]. Annual Review of Neuroseienee，1990，13（1）：25-42.

[5] 王琰，蔡厚德. 反应抑制的心理加工模型与神经机制[J]. 心理科学进展，2010，18（2）：220-229.

[6] Spieler DH，Balota DA，Faust ME. Stroop performancein healthy younger and older adults and in individuals with dementia of the Alzheimer's type[J]. Exp Psychol Hum Percept Perform， 1996，49（22）：461-791.

[7] Bondi MW，Serody AB，Chan AS，et al. Cognitive and neuropathologic correlates of Stroop Color-Word Test performance in Alzheimersdisease[J]. Neuropsychology，2002，16（3）：335-431.

[8] Girelli L，Sandrini M，Cappa S，et al. Number-Stroop performance in normal agingand Alzheimer's-type dementia[J].Tennet Xi，2011，19（3）：144-149.

[9] Yap MJ，Castel AD，Balota DA，et al. Spatial attention and response controlin healthy younger and older adultsand individuals with Alzheimer's disease：Evidence for disproportionate selection impairments in the Simon task[J]. Neuropsychology，2007，21（2）：170-182.

[10] Simon J，Berbaum K. Effect of conflicting cueson information proeessing：The"Stroop Effete"vs. the "Simon effect"[J]. Actapsyehologiea，1990，73（2）：159-170.

[11] Faust ME，Balota DA. Inhibition of return and visuospatial attention in healthy older adults and individuals with dementia of the Alzheimer type[J]. Neuropsychology，1997， 77（11）：13-29.

[12] Bush G，Luu P，Posner MI. Cognitive and emotional influencesin the anterior cingulate cortex[J]. Ternds Cogn Sci，2004，45（6）：215-222.

[13] Shalev L，Algom D. Stroopand Garnereffectsin andout ofPosnersbeam：Reconciling two conceptions of selective attention[J]. Exp Psychol Hum Percept Perform，2000， 26（1）：997-1017.

[14] 张艳敏，韩布新. 老年性痴呆患者选择性注意的研究进展[J]. 中国老年学杂志，2004，24（5）：467-469.

[15] Maclin EL，Gratton G，Fabiani M. Visualspatial localization conflict：An fMRI study[J]. Neuro Report，2001，37（12）：3633-3636.

[16] PetersonBS，Kane MJ，Alexander GM，et al. An event-related functional MRI studycomparing interference effectsin the Simon and strooptasks[J]. Cognitive Brain Research，2002，13（6）： 427-440.

[17] Jonides J，Badre D，Curtis C，et al. Mechanismsofconflict resolution in prefrontal cortex.InD.T.Stuss&R. T.Knight（Eds.），Principles offrontallobe function（pp.233-245）[M].New York：Oxford University Press，2002：114-119.

[18] Mac Donald AW，Cohen JD，Stenger VA，et al. Dissociating the role of the dorsolateral prefrontalandanterior cingulate cortex in cognitive control[J]. Science，2000，28（8）：1835-1838.

[19] Raz N. Aging of the brain and its impact oncognitive performance：Integration of structural and functional findings.InF.I.M. Craik & T.A. Salthouse（Eds.），Handbook of aging and cognition Ⅱ（pp.1-90）[M]. Mahwah，NJ：Erlbaum，2000：45-61.

[20] Muir JL. Acetylcholine，aging，and Alzheimersdisease[J]. Pharmacology Biochemistry and Behavior，1997，56（14）：687-696.

（收稿日期：2015-10-08）