3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成及晶体结构分析

3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成及晶体结构分析

范於菟1,2，徐金林3，武祥龙2，刘祈星1，王慧1

(1.三峡大学生物与制药学院，湖北 宜昌 443002；2.西北工业大学生命学院，陕西 西安 710072；3.庐江县中医院药剂科，安徽 庐江 231500)

摘要：以3,4-二甲氧基苯甲酸和溴乙烷为原料，在微波辐射下合成了3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯，其结构经1HNMR和MS确证。得到了该化合物的单晶，经X-射线单晶衍射测定并解析了其晶体结构，为进一步研究该化合物的性质提供了可靠的数据。

关键词：3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯；医药中间体；合成；晶体结构

基金项目：国家自然科学基金资助项目(21202130)，三峡大学人才科研启动基金资助项目(KJ2014B083)

收稿日期：2015-06-23

作者简介：范於菟(1987-)，男，安徽芜湖人，博士，讲师，研究方向：药物的设计、合成及活性评价，E-mail:sume-02@163.com。

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2015.09.006

中图分类号：O 621.3文献标识码：A

3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯是重要的有机合成和药物合成中间体，可用来制备苯甲酰胺类化合物。苯甲酰胺结构是一类常见的药效团骨架，具有抗肿瘤[1-2]、抗精神病[3]、杀菌[4-5]等药理活性。苯甲酰胺类化合物还可作用于鱼尼丁受体发挥较强的杀虫活性，是目前研究比较热门的广谱、安全的杀虫剂[6]。3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯还可用来制备3,4-二甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲酰肼等化合物，具有一定的应用价值。作者在微波辐射下，采用3,4-二甲氧基苯甲酸与溴乙烷一步反应合成3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯，经重结晶得到了该化合物的单晶，通过X-射线单晶衍射测定并解析了其晶体结构，合成路线如图1所示。

图1　3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成路线 Fig.1　Synthetic route of 3,4-dimethoxybenzoic acid ethyl ester

1实验

1.1　试剂与仪器

所用试剂均为分析纯。

X-4 型数字显微熔点仪(温度未校正)；Varian INOVA-400 MHz 型核磁共振仪(溶剂CDCl3，内标TMS)；Kratos MS-80型质谱仪；Bruker Smart Arex Ⅱ CCD型X-射线单晶衍射仪(XRD)。

1.2　3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯(Ⅱ)的合成

取3,4-二甲氧基苯甲酸(1.82 g，0.01 mol)、K2CO3(1.38 g，0.01 mol)于反应瓶中，加入50 mL CH2Cl2，充分搅拌至溶解完全，加入溴乙烷(2.16 mL，0.02 mol)，搅拌混匀。将反应瓶置于微波合成仪内，在500 W功率下微波辐射反应5 min。反应结束后，取出反应瓶，冷却至室温，用等体积1 mol·L-1盐酸洗涤3次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，石油醚重结晶得白色针状晶体1.87 g，产率89%。

1.3　晶体结构的测定

选取大小为0.20 mm×0.10 mm×0.10 mm的晶体置于衍射仪，在298 (2) K下用经石墨单色化的Moκα作为射线源(λ=0.071073 nm)，以ω-2θ扫描方式，在2.31°<θ<25.00°扫描范围内收集衍射数据，共收集衍射点3 490个，其中独立衍射点2 432个(Rint=0.0205)。晶体结构由直接法解出，非氢原子的坐标及各项异性参数经最小二乘法修正，强度数据经Lp因子校正和经验吸收校正。计算均用SHELX 97程序[7]完成。

2结果与讨论

2.1　化合物Ⅱ的波谱数据

化合物Ⅱ，1HNMR (CDCl3，400 MHz)，δ：1.28 (3H，t，J=6.8 Hz，7.2 Hz)，3.69 (6H，s)，4.29 (2H，m)，6.79 (1H，d，J=8.0 Hz)，7.38 (2H，m)；ESI-MS，m/z：211 [M+H]+。

2.2　化合物Ⅱ的晶体结构

化合物Ⅱ的晶体学数据见表1，键长、键角见表2。

表1化合物Ⅱ的晶体学数据

Tab.1Crystallography data of compound Ⅱ

ItemResultEmpiricalformulaC11H14O4Formulaweight210.22Temperature/K296Wavelength/nm0.071073CrystalsystemMonoclincSpacegroupP2(1)/cUnitcelldimensionsa=0.4382(6)nm α=90° b=1.908(2)nm β=92.79° c=1.3563(18)nm γ=90° Volume/nm31.132(2)Z4Calculateddensity/(g·cm-3)1.233Absorptioncoefficient/mm-10.094F(000)448Crystalsize/mm30.20×0.10×0.10Theta(θ)rangefordatacollection/°1.84～24.99Limitingindicesh.k.l.-5/5,-22/17,-11/16RefinementmethodFull-matrixleast-squaresonF2Reflectionscollected/unique/Rint5465/1993/0.0162Completenesstoθ=24.99/%99.8Data/restraints/parameters1993/0/151Goodness-of-fitonF21.093FinalRindices[I>2sigma(I)]R1=0.0366,wR2=0.1031Rindices(alldata)R1=0.0451,wR2=0.1074Extinctioncoefficient0.0028(11)Largestdiff.peakandhole/(e·nm-3)108and-136

由表1可知，化合物Ⅱ晶体属于单斜晶系，空间群为P2(1)/c， 晶胞参数a=0.4382(6) nm，b=1.908(2) nm，c=1.3563(18) nm，V=1.132(2) nm3，每个晶胞中有4个分子，最终偏离因子R1=0.0366，wR2=0.1031。由表2可见，分子的键长键角均在合理范围内。

化合物Ⅱ的晶体结构椭球图、晶胞堆积图见图2和图3，扭转角信息见表3。

由图2可知，3-位和4-位的甲氧基呈对称分布，且O(1)和O(2)两个氧原子与C(8)和C(7)两个碳原子均与苯环共平面。由表3可见，C(10)-O(4)-C(9)-O(3)扭转角为-0.8(2)°，C(10)-O(4)-C(9)-C(2)扭转角为179.46(11)°，C(9)-O(4)-C(10)-C(11)扭转角为-179.40(13)°，由此可判断，乙基部分与苯环几乎共平面，整个分子在同一平面内。

表2化合物Ⅱ的键长键角

Tab.2Bond lengths and bond angles of compound Ⅱ

Bondlengths[Å]Bondangles[°]O(1)-C(6)1.3792(18)C(6)-O(1)-C(8)117.22(13)O(1)-C(8)1.429(2)C(5)-O(2)-C(7)117.78(11)O(2)-C(5)1.373(2)C(9)-O(4)-C(10)117.63(13)O(2)-C(7)1.434(2)C(6)-C(1)-C(2)120.82(13)O(3)-C(9)1.220(2)C(3)-C(2)-C(1)118.90(14)O(4)-C(9)1.346(2)C(3)-C(2)-C(9)122.24(13)O(4)-C(10)1.468(2)C(1)-C(2)-C(9)118.84(13)C(1)-C(6)1.382(2)C(2)-C(3)-C(4)120.74(13)C(1)-C(2)1.414(2)C(5)-C(4)-C(3)120.28(13)C(2)-C(3)1.395(2)O(2)-C(5)-C(4)125.23(12)C(2)-C(9)1.495(2)O(2)-C(5)-C(6)115.32(11)C(3)-C(4)1.400(2)C(4)-C(5)-C(6)119.45(14)C(4)-C(5)1.391(2)O(1)-C(6)-C(1)125.45(12)C(4)-H(3)0.943(16)O(1)-C(6)-C(5)114.75(13)C(5)-C(6)1.423(2)C(1)-C(6)-C(5)119.81(12)C(10)-C(11)1.499(3)O(3)-C(9)-O(4)122.97(15)O(3)-C(9)-C(2)124.65(14)O(4)-C(9)-C(2)112.39(13)O(4)-C(10)-C(11)107.02(14)

图2　化合物Ⅱ的晶体结构椭球图 Fig.2　Crystal structure ellipsoid of compound Ⅱ

图3　化合物Ⅱ的晶胞堆积图 Fig.3　Unit cell packing diagram of compound Ⅱ

表3化合物Ⅱ的扭转角

Tab.3Torsion angles of compound Ⅱ

Torsionangles[°]Torsionangles[°]C(6)-C(1)-C(2)-C(3)-0.02(19)C(2)-C(1)-C(6)-C(5)0.20(19)C(6)-C(1)-C(2)-C(9)178.41(11)O(2)-C(5)-C(6)-O(1)-0.03(17)C(1)-C(2)-C(3)-C(4)-0.1(2)C(4)-C(5)-C(6)-O(1)179.62(11)C(9)-C(2)-C(3)-C(4)-178.44(12)O(2)-C(5)-C(6)-C(1)-179.94(11)C(2)-C(3)-C(4)-C(5)0.0(2)C(4)-C(5)-C(6)-C(1)-0.30(19)C(7)-O(2)-C(5)-C(4)1.1(2)C(10)-O(4)-C(9)-O(3)-0.8(2)C(7)-O(2)-C(5)-C(6)-179.30(13)C(10)-O(4)-C(9)-C(2)179.46(11)C(3)-C(4)-C(5)-O(2)179.81(12)C(3)-C(2)-C(9)-O(3)171.98(14)C(3)-C(4)-C(5)-C(6)0.2(2)C(1)-C(2)-C(9)-O(3)-6.4(2)C(8)-O(1)-C(6)-C(1)2.90(19)C(3)-C(2)-C(9)-O(4)-8.33(18)C(8)-O(1)-C(6)-C(5)-177.01(12)C(1)-C(2)-C(9)-O(4)173.29(11)C(2)-C(1)-C(6)-O(1)-179.70(12)C(9)-O(4)-C(10)-C(11)-179.40(13)

3结论

以3,4-二甲氧基苯甲酸和溴乙烷为原料，在微波辐射下合成3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯，其结构经1HNMR和MS确证。该方法具有操作简便、产率高、反应条件温和、环境友好等优点，微波辅助大大缩减了反应时间。得到了该化合物的单晶，通过X-射线单晶衍射法测定并解析了其晶体结构，为进一步研究该化合物的性质提供了可靠的数据。

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Synthesis and Crystal Structure Analysis of 3,4-Dimethoxybenzoic Acid Ethyl Ester

FAN Wu-tu1,2，XU Jin-lin3，WU Xiang-long2，LIU Qi-xing1，WANG Hui1

(1.CollegeofBiologyandPharmacy，ChinaThreeGorgesUniversity，Yichang443002，China;

2.SchoolofLifeSciences，NorthwesternPolytechnicalUniversity，Xi′an710072，China；

3.DepartmentofPharmacy，LujiangCountyHospitalofTraditionalChinese

Medicine，Lujiang231500，China)

Abstract：Using 3,4-dimethoxybenzoic acid and bromoethane as materials,3,4-dimethoxybenzoic acid ethyl ester was synthesized with microwave irradiation.The structure was confirmed by 1HNMR and MS.The single crystal of 3,4-dimethoxybenzoic acid ethyl ester was obtained.The crystal structure was determined by single crystal X-ray diffraction.It provides reliable data to further study the properties of this particular compound.

Keywords：3,4-dimethoxybenzoic acid ethyl ester；pharmaceutical intermediate；synthesis；crystal structure