重组人血小板生成素联合中药辨证治疗老年难治性原发免疫性血小板减少症临床研究

重组人血小板生成素联合中药辨证治疗老年难治性原发免疫性血小板减少症临床研究

吴玉霞1， 袁忠2, 马西虎1, 黄志惠1, 费飞1

(新疆医科大学附属中医医院1血液科，2肾病科， 乌鲁木齐830011)

摘要:目的探讨重组人血小板生成素联合中药辨证治疗老年难治性原发免疫性血小板减少症的临床疗效。方法选择老年难治性原发免疫性血小板减少症患者43例,随机分为治疗组和对照组, 对照组患者给予标准剂量重组人血小板生成素(rhTPO, 300 IU/kg ，剂型15 000 IU/支)治疗，治疗组(20例)又分为3型，在标准剂量rhTPO应用基础上，加中药辩证治疗，随访时间为2个月，比较两组及治疗组3型治疗后血小板水平、疗效、出血部位和维持缓解情况等相关指标的变化。结果(1)两组患者治疗14 d 后血小板(PLT)>20×109个/L者比例分别为85.00%(17/20)及73.91%(17/23),差异无统计学意义(P>0.05)；(2)治疗组总有效率为60.00%，对照组总有效率为30.43%，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组中气不摄血型有效率优于其他证型，差异有统计学意义(P<0.05)；(3)治疗组治疗有效患者中12例后续维持PLT>20×109个/L，对照组治疗有效患者中7例后续维持PLT>20×109个/L，差异有统计学意义(P<0.05), 治疗组3型疗效比较差异有统计学意义。(4)治疗组与对照组出血情况(部位)比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组不同证型出血情况(部位)比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论rhTPO联合中药辨证治疗老年难治性原发免疫性血小板减少症的疗效优于单纯采用rhTPO治疗。

关键词:老年难治性原发免疫性血小板减少症； 重组人血小板生成素； 中药

中图分类号：R24; R558文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.07.021

[收稿日期：2015-01-22]

基金项目：新疆维吾尔自治区卫生厅青年科技人才专项科研项目(2013Y12)

作者简介：楼俭茹(1977-)，女，硕士，副主任医师，研究方向：磁共振影像诊断。

Clinic research on old refractory idiopathic throm-bocytopenic purpura (rITP)

by means of recombinant human thrombopoietin (rhTPO) combined

with Chinese traditional medicine

WU Yuxia1, YUAN Zhong2, MA Xihu1， HUANG Zhihui1, FEI Fei1

(DepartmentofHematology,TheAffiliatedTraditionalChineseMedicalHospital，

XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

Abstract:ObjectiveTo observe the therapeutic effect on old refractory idiopathic throm-bocytopenic purpura by means of recombinant human thrombopoietin (rhTPO) combined with traditional Chinese medicine. Methods43 cases of old patients with rITP were randomly divided into two groups: 20 patients in treatment group, with orally rhTPO combined with Chinese traditional medicine; 23 patients in the control group, with rhTPO. The therapeutic course lasted for 2 months. The platelet count level, the bleeding site and the maintenance of remission were observed before and after treatment and clinical efficacy of the treatment was compared and evaluated. Results(1) The effect rate of PLT>20×109 for 14days treatment was 85% in the treatment group and 73.91% in the control group respectively, without significant diffidence in two groups (P>0.05)； (2) The total effective rate was 60% in the treatment group and 30.43% in the control group respectively, with significant diffidence in two groups (P<0.05)；The total effective rate showed significant diffidence in three different TCM types in the treatment group (P<0.05), with superior effect in the type of Qi failing to control blood to the others types；(3) The improvement of the hemorrhage and maintained remission in the treated group were superior to those in the control group (P<0.05), with significant diffidence in three different TCM types in the treatment group (P<0.05), with superior effect in type of Qi failing to control blood to the others； (4) It proved that the efficacy had a positive correlation with the number of megakaryocyte. ConclusionIt proved that the therapy of rhTPO combined with Chinese traditional medicine had a superior clinic efficacy to rhTPO therapy on old refractory idiopathic throm-bocytopenic purpura, with the improvement in the level of peripheral blood platelet in a short time, effective control of bleeding symptoms and prolonged maintain remission.

Key word: old rITP; rhTPO; chinese traditional medicine

免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia, ITP)是临床常见的以出血和血小板减少为主要特征的自身免疫性疾病，约占临床出血性疾病的30%，成人年发病率为(5~10)/10万人口，年龄>65岁老年人群的发病率有上升趋势。老年ITP患者出血较严重，且容易转变为慢性，迁延不愈。由于老年患者中合并高血压、心脏病及糖尿病等疾病的比例较高，常规治疗方法可能加重或诱发这些疾病的不良反应，加之丙种球蛋白冲击治疗费用高，维持时间短，反复应用，患者无力负担或无效，所以在临床工作中常感棘手。目前研究表明ITP患者血小板减少的机制除了血小板免疫性破坏增多外，尚存在巨核细胞增生和成熟障碍导致血小板生成减少。重组人血小板生成素(rhTPO)是一种促血小板生成生长因子，ITP患者血清TPO水平中存在相对不足，国内一系列临床研究已证实重组人TPO对无效/复发以及难治性ITP确有疗效[1-2]，血小板计数能较快上升至安全水平，出血症状能得到有效控制，唯在停药后外周血小板计数有可能逐渐下降，存在再次出血风险。张旻昱等[3]研究表明中西医结合治疗ITP有明显优势。本研究对新疆医科大学附属中医医院2012年10月-2014年4月应用rhTPO联合中药辨证治疗老年难治性ITP及标准剂量rhTPO治疗有效的患者进行中药辨证维持治疗的临床疗效进行回顾性分析，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2012年10月-2014年4月新疆医科大学附属中医医院血液科老年难治性ITP住院患者 43例，将患者随机分为治疗组和对照组，治疗组20例, 年龄58～80岁，中位年龄68岁，男性12例(年龄60～80岁，中位年龄71.5岁)，女性8例(年龄58～76岁，中位年龄68岁);2例为初治患者，住院期间激素及丙种球蛋白冲击治疗及血小板输注均无效；曾接受过2种或以上治疗18例。治疗组又分为血热妄行型(8例)、阴虚火旺型(5例)及气不摄血型(7例)。对照组23例, 年龄57～82岁，中位年龄69.5岁，男性13例(年龄61～82岁，中位年龄71.5岁)，女性10例(年龄57～77岁，中位年龄67岁)；3例初治住院期间激素及丙种球蛋白冲击治疗及血小板输注均无效患者，曾接受过2种或以上治疗20例；两组患者性别、年龄、既往治疗情况比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入标准： (1)年龄50～78岁，性别不限;(2)符合难治性ITP诊断标准[4];(3)外周血小板计数<20×109个/L;(4)有激素应用禁忌者及因经济原因不接受丙种球蛋白冲击治疗者。排除标准 (1) 3个月内接受过可能影响外周血小板计数的治疗;(2)并发严重的心衰或肝、肾功能不全;(3)处于妊娠期或哺乳期患者;(4)合并其他严重疾病。

1.2治疗方法对照组患者给予标准剂量rhTPO(300 IU/kg，剂型15 000 IU/支)，皮下注射，每日给药1次，连续应用14 d，复查血象。若血小板(PLT)上升>20×109个/L，继续观察血象，PLT<20×109个/L采用其他治疗，治疗期间如出现活动性出血时应用止血药物，并输注血小板悬液。治疗组在在对照组基础上加用中医辨证治疗，参照“国家中医药管理局“十一五”重点专科协作组紫癜病(免疫性血小板减少性紫癜)疾病诊疗方案”，分为3型：(1)血热妄行型(8例)，症见：发病急，病程较短，发病前或发病时病人发热，皮肤出现青紫斑点、斑块，或伴有鼻衄、齿衄，甚则尿血、便血、口渴、便秘、溲黄、舌红、苔黄少津、脉数。治以清热解毒、凉血止血，用犀角地黄汤加减 ：水牛角粉、生地黄、赤芍药、丹皮、大青叶、银花、连翘、紫草、玄参、生甘草。(2)阴虚火旺型(5例)，症见:皮肤斑块或斑点，色红或紫红，时重时轻，或有鼻衄、齿衄、月经过多，伴心烦不寐、手足心热、潮热盗汗、舌红绛、少苔、脉细数。治以滋阴降火、凉血止血，用知柏地黄丸或青蒿鳖甲汤合二至丸加减：青蒿、鳖甲、丹皮、黄柏、知母、生地黄、山药、山萸肉、泽泻、茯苓、旱莲草、女贞子。(3)气不摄血型(7例 )，症见：紫斑色紫暗淡，反复发作，多呈散在性，劳则加重，可伴鼻衄、齿衄、面色苍白或萎黄、纳差、倦怠乏力、心悸、气短、头晕目眩、舌淡、苔白、脉细弱。治以补脾益气、摄血止血，归脾汤加减：炙黄芪、太子参、当归、白术、阿胶、龙眼肉、酸枣仁、茯苓、炙甘草、大枣、仙鹤草、茜草根。每日服1剂，煎取400 mL，早晚2～3次分服。

1.3随访及疗效标准两组患者均门诊随访2个月，随访内容包括治疗后血小板水平、疗效、出血部位和维持缓解情况等相关指标水平。疗效标准参照最新国内外ITP研究共识[5-6]。

1.4统计学处理采用SPSS13.0统计软件处理数据，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗14 d后疗效比较两组患者治疗14 d后血小板(PLT)>20×109个/L比例分别为85.00%(17/20)及73.91%(17/23),差异无统计学意义(P<0.05)。

2.2两组患者治疗2个月后疗效比较治疗组总有效率为60.00%，对照组总有效率为30.43%，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组中气不摄血型有效率优于其他证型，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　两组患者治疗2个月后疗效比较/例

2.3两组有效患者维持缓解比较治疗组治疗有效患者17例中12例后续维持PLT>20×109个/L(70.59%)，对照组治疗有效患者中7例后续维持PLT>20×109个/L(41.18%)，差异有统计学意义(P<0.05)。 治疗组3型疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.4两组治疗前后及治疗组不同证型出血情况(部位)比较治疗组与对照组出血情况(部位)差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组不同证型出血情况(部位)比较，差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

表2　两组有效患者维持缓解情况比较/例

表3两组治疗前后及治疗组不同证型出血情况(部位)比较/例

组别例数≥2个部位<2个部位治疗组20治疗前173治疗后517血热妄行型8治疗前71治疗后17阴虚火旺型5治疗前41治疗后32气不摄血型7治疗前61治疗后16对照组23治疗前194治疗后1310

3讨论

Cohen等[7]报道1 817例ITP患者的出血风险进行评价，结果显示>60岁年龄组患者致死性出血率及5年预期死亡率较<40岁年龄组和40～60岁年龄组显著增高，提示老年难治性ITP患者风险更大，需给予更多关注。ITP主要发病机制是体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏、体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常及血小板生成不足。阻止血小板过度破坏和促血小板生成已成为ITP现代治疗不可或缺的重要方面。

重组人血小板生成素(rhTPO)即针对血小板生成不足通过促血小板生成而发挥作用的，近年来国内外众多研究明确了重组人血小板生成素(rhTPO)的作用[8]，被国内外诊疗指南列为激素无效/复发乃至难治性ITP的推荐治疗方案[5]，明确在ITP治疗中的地位。

本研究主要针对重症难治性ITP以及有激素禁忌证、因经济条件所限拒绝应用丙种球蛋白而又急需提高血小板水平老年患者，采用标准剂量重组人血小板生成素(rhTPO)14 d，同时联合中药辨证治疗，结果显示治疗组有效率为85.00%,高于对照组的73.91%，但与对照组比较无统计学意义，而且有效率与文献[9-10]研究结果相近。本研究结果显示rhTPO能较快提高外周血小板至安全水平。Cheng等[11]研究提示血小板计数在停止用药后会逐渐下降，患者出血风险有可能加大。因此本研究尝试了对标准剂量rhTPO治疗有效患者继续应用中药维持治疗，结果发现维持治疗期间，治疗组17例中12例后续维持PLT>20×109个/L，对照组中7例后续维持PLT>20×109个/L，两组相比差异具有统计学意义；治疗组治疗前后及与对照组治疗后相比出血部位减少；本研究对治疗组不同中医证型疗效、维持缓解及出血情况进行比较发现，3种证型确有差异，气不摄血型优于其他证型。说明联合中药辨证治疗可有效地提高疗效，延长维持缓解时间，控制出血症状，故能降低死亡风险，尤以气不摄血型疗效最佳。中西医结合治疗老年难治性ITP疗效较为肯定，鉴于本研究样本量有限，今后的研究有待进一步扩大样本量验证。

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(本文编辑周芳)

通信作者：栾立，女，主任医师，研究方向：磁共振影像诊断，E-mail:drluanli@163.com。