经皮植入药盒系统肝动脉持续灌注氟尿嘧啶脱氧核苷治疗晚期原发性肝癌

邢世江，邓婉芳，曾维斌，李　新，许家健，黄　萍

(南方医科大学附属小榄医院肿瘤科，广东 中山 528415)

经皮植入药盒系统肝动脉持续灌注氟尿嘧啶脱氧核苷治疗晚期原发性肝癌

邢世江，邓婉芳，曾维斌，李新，许家健，黄萍

(南方医科大学附属小榄医院肿瘤科，广东 中山 528415)

[摘要]目的探讨经皮植入药盒系统肝动脉持续灌注氟尿嘧啶脱氧核苷(FUDR)治疗晚期原发性肝癌的临床疗效和安全性。方法56例无外科手术指征的晚期原发性肝癌患者分为观察组及对照组。观察组28例采取经左锁骨下动脉植入药盒肝动脉内灌注FUDR 0.4 mg·m-2·d-1，持续14 d，每21 d重复1次；对照组进行最佳支持治疗，比较2组的甲胎蛋白(AFP)变化、生活质量及生存时间。结果观察组AFP下降超过20%者占32.1%，KPS评分改善者占42.9%，中位生存期6.5个月，与对照组的3.6%、10.7%及3.8个月比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗的毒副反应可以耐受。结论经皮植入药盒系统肝动脉持续灌注FUDR可改善患者的生活质量，延长生存时间，是治疗晚期原发性肝癌的有效方法之一。

[关键词]原发性肝癌；肝动脉灌注；经皮植入药盒系统；氟尿嘧啶脱氧核苷

原发性肝癌是临床常见的肿瘤之一，具有起病隐匿、发展速度快、恶性程度高及预后差等特点，一经确诊，多为中晚期。80%～90%肝癌患者存在不同程度的肝硬化，这严重影响着其预后及治疗手段的选择[1]。经皮左锁骨下动脉植入动脉药盒系统是近年来国内外开展的对恶性肿瘤动脉内灌注化疗的一项新技术，但国内多采用一次性推注化疗。对于原发性肝癌，适合灌注的药物有限，氟尿嘧啶脱氧核苷(floxuridine，FUDR)是一种高效低毒的抗代谢类细胞周期特异性抗肿瘤药物，其疗效与其接触肿瘤细胞的时间相关，是行肝动脉持续灌注化疗的理想药物之一。国外采用经肝动脉灌注FUDR治疗结直肠癌肝转移取得了良好效果，但治疗原发性肝癌者少见报道。我们采取经皮植入药盒系统肝动脉持续灌注FUDR治疗晚期原发性肝细胞肝癌，取得了较好疗效，现报道如下。

1资料料与方法

1.1一般资料纳入2012年1月至2014年12月间我院肿瘤科收治的经影像学(B超、CT、MRI)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)或病理学确诊的原发性肝癌患者56例，其中男28例，女28例；年龄31～68岁，中位年龄45岁；按照1997年UICC制定的TNM临床分期标准进行分期，均为Ⅱ～Ⅲ期，无肝外转移；KPS评分>70分，白细胞>3.5×109·L-1，血清白蛋白>30 g·L-1，血清总胆红素<34 mmol·L-1。

1.2治疗方法56例患者均分为2组：观察组及对照组。观察组28例采取经左锁骨下动脉植入药盒肝动脉内灌注FUDR 0.4 mg·m-2·d-1，持续14 d，每21 d重复1次；对照组进行最佳支持治疗，比较2组的AFP变化、生活质量及生存时间。

经皮植入药盒系统植入方法:1)先行左锁骨下动脉穿刺插管至肿瘤靶动脉造影，了解血管解剖及肿瘤血供情况；2)沿着造影导管插入超滑导丝至靶血管近端，在透视下缓慢退出造影导管，并保证超滑导丝的位置不变，沿导丝送入药盒硅胶导管，尽量插至肿瘤靶血管；3)在左胸大肌乳头上方行局部浸润麻醉，在皮下作一约3 cm的纵行切口，钝性分离皮下组织，并作一约4 cm左右的皮下囊腔，以隧道针自穿刺点处穿至药盒切口处，将硅胶管牵引至皮囊，然后剪去多余的硅胶导管，连接药盒并固定，用肝素生理盐水注入药盒，确定导管通畅且接口处无渗漏后，用可吸收线缝合皮肤，加压包扎即可。给药方式及化疗方案:术后经药盒灌注FUDR 0.4 mg·m-2·d-1用生理盐水稀释后加入微量化疗泵，持续动脉灌注14 d，每21天重复1次。

1.3观察指标1)KPS评分标准进行治疗前后评分：好转：KPS评分增加≥10分，并维持4周以上；稳定：KPS评分变化<10%；恶化；KPS评分减少≥10分。2)AFP变化：AFP水平较治疗前下降>20%判定为下降[2]； AFP较治疗前下降或升高≤20%为稳定；AFP较治疗前升高>20%为无效。3)生存时间：自治疗第1天算起，每个月随访1次。随访终止时间为2014年12月31日。5)毒副反应：按照WHO抗肿瘤药物毒副反应评价标准分为0～Ⅳ度。

1.4统计学处理采用SPSS 13.0进行处理，计数资料比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2结果

2.12组患者治疗后AFP变化比较见表1。

表1　2组患者治疗后AFP变化　n(%)

注：2组治疗后AFP变化比较差异有统计学意义(P<0.05)

2.22组患者治疗后生活质量变化比较见表2。

表2　2组患者治疗后生活质量变化　n(%)

注：2组治疗后生活质量变化比较差异有统计学意义(P<0.05)

2.32组患者生存时间比较治疗组和对照组中位生存时间分别为6.5个月及3.8个月，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4观察组毒副反应观察组毒副反应多为Ⅰ、Ⅱ度，经对症处理后均能消失或好转，全组未见Ⅳ度毒副反应，未见治疗相关性死亡。另外，动脉药盒植入处皮肤破损1例，行再次植入，无药盒植入相关性感染病例发生。见表3。

表3　观察组主要毒副反应　n

3讨论

近年来，插管化疗使晚期肝癌的生存时间有了明显的延长。传统的每个月1次的动脉内大剂量化疗较全身静脉化疗提高了有效率，但因化疗药物与肿瘤作用时间短，用药时间不规则，脏器局部反应重而影响其疗效的提高。在动脉插管化疗的基础上，通过植入皮下药盒导管系统对肿瘤局部区域进行可重复的动脉灌注化疗，是提高疗效的重要手段。有文献[3]报道了姑息切除联合肝动脉置管埋泵化疗治疗中晚期肝癌的效果，提示肝癌姑息切除联合肝动脉置管埋泵化疗有助于提高中晚期肝癌患者的生存时间和生命质量。

关于持续性肝动脉灌注FUDR治疗原发性肝癌的国内少见报道，我们采用经肝动脉持续灌注FUDR治疗晚期原发性肝癌患者28例，均无手术指征，亦不适宜再次行肝动脉栓塞治疗，结果显示，经肝动脉持续灌注FUDR可明显延长晚期肝癌的生存时间，治疗组的中位生存时间为6.5个月，而对照对照组为3.8个月，而且观察组的KPS评分变化方面也优于对照组(P<0.05)。究其原因，主要是充分发挥了FUDR的特殊药理作用。FUDR是主要作用于S期的周期特异性药物，具有时间依赖性的特点，其作用主要依赖于药物的作用时间。与其他抗肿瘤药物相比，FUDR具有极高的肝提取率(肝动脉输注时为94%～99%)，是一个理想的可用于肝动脉输注的药物，给药后肝静脉药物浓度是全身给药后的4倍[4]。由于具有极高的肝提取率，因此FUDR是行肝动脉灌注化疗最理想的药物之一。

本研究结果还显示，AFP变化方面观察组也优于对照组(P<0.05)这可能与以下因素有关，经皮植入药盒肝动脉持续灌注FUDR治疗晚期肝癌，具有较好的疾病控制率，而且生活质量得到了明显的提高，毒副反应较少。AFP与病灶退缩有明显的相关性[5]，另外AFP的下降和生存时间延长有明显的相关性。AFP除了作为筛查及诊断原发性肝癌的肿瘤标志物，目前多项研究还显示其具有预后评估价值[6-10]。因此，我们认为AFP的良好应答可以作为原发性肝癌的反应率、疾病控制率、总生存时间的预后因素。

经皮植入药盒系统肝动脉持续灌注FUDR可改善患者的生活质量，延长生存期，是治疗晚期原发性肝癌的有效方法之一。由于我们的病例数较少，有待进一步大样本的随机临床研究来证实。

参考文献：

[1]Lencioni R.Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2010，52(2):762-773.

[2]Shao YY,Lin ZZ,Hsu C,et al.Early alpha-fetoprotein response predicts treatment efficacy of antiangiogenic systemic therapy in patients withadvanced hepatocellular carcinoma[J].Cancer,2010,116(19):4590-4596.

[3]李运福，梁永任，邓东海，等．姑息切除联合肝动脉置管埋泵化疗治疗中晚期肝癌[J]．海南医学，2005，16(10)：16-17.

[4]王鹏，朱珠，李大魁.抗肿瘤药氟脲脱氧核苷的药物动力学与临床应用[J] .中国临床药学杂志，2000,9(6):385-388.

[5]Chen YY,Yen HH,Chou KC,et al．Thalidomide-based multidisciplinary treatment for patients with advanced hepatocellular carcinoma: a retrospective analysis[J].World J Gastroenterol,2012,18(5):466-471.

[6]Peng SY,Chen WJ,Lai PL,et al．High alpha-fetoprotein level correlates with high stage,early recurrence and poor prognosis of hepatocellular carcinoma: significance of hepatitis virus infection,age,p53 and beta-catenin mutations[J].Int J Cancer,2004，112(1):44-50.

[7]Kim BK,Ahn SH,Seong JS,et al．Early α-fetoprotein response as a predictor for clinical outcome after localized concurrent chemoradiotherapy for advanced hepatocellular carcinoma[J].Liver Int,2011,31(3):369-376.

[8]Lee MH,Kim SU,Kim do Y,et al．Early on-treatment predictions of clinical outcomes using alpha-fetoprotein and des-gamma-carboxy prothrombinresponses in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].J Gastroenterol Hepatol,2012,27(2):313-322.

[9]Vora SR,Zheng H,Stadler ZK,et al．Serum alpha-fetoprotein response as a surrogate for clinical outcome in patients receiving systemic therapy foradvanced hepatocellular carcinoma[J].Oncologist,2009,14(7):717-725.

[10] Chan SL,Mo FK,Johnson PJ,et al．New utility of an old marker: serial alpha-fetoprotein measurement in predicting radiologic response and survival of patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy[J].J Clin Oncol,2009,27(3):446-452.

作者简介：邢世江(1964-)，男，主任医师，主要从事肿瘤临床与基础研究。E-mail：xingshijiang@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.05.015

[中图分类号]R735.7;R730.53

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2015)05-0413-03

(收稿日期：2015-01-23)

Continuous Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy with
Floxuridine via Port-catheter System in the Treatment of
Advanced Primary Hepatocellular Carcinoma

Xing Shijiang,Deng Wanfang,Zeng Weibin,Li Xin,Xu Jiajian,Huang Ping

(DepartmentofOncology,XiaolanPeople’sHospital

AffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Zhongshan528415,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and toxicities of continuous hepatic arterial infusion chemotherapy with floxuridine via port-catheter system in the treatment of advanced primary hepatocellular carcinoma.MethodsFifty-six patients with advanced primary hepatocellular carcinoma were divided into the observation group and the control group.The 28 patients in the observation group received continuous hepatic arterial infusion chemotherapy with FUDR (0.4 mg·m-2·d-1for 14 days,a cycle of 21 days) via port-catheter system; the 28 patients in the control group received the best supportive care.The changes of alpha-fetoprotein (AFP),quality of life,survival time were observed.ResultsAmong 28 patients in the observation group,9 patients (32.1%) showed more than a 20% decrease in their serum AFP levels from baseline,the KPS score improving rates was 42.9%,and the median overall survival time was 6.5 months; and were 3.6%,10.7% and 3.8 months in the control group (P<0.05).The toxicities could be tolerated.ConclusionThe continuous hepatic arterial infusion chemotherapy with FUDR via port-catheter system is safe and effective in the treatment of advanced primary hepatocellular carcinoma.

[Key words]hepatocellular carcinoma; hepatic arterial infusion; port-catheter system; floxuridine