高脂血症动物模型研究进展

高脂血症动物模型研究进展

王颖1于学慧

(山东大学实验动物中心，山东济南250012)

关键词〔〕高脂血症；动物模型；转基因

中图分类号〔〕R285.5〔文献标识码〕A〔

基金项目：山东省优秀中青年科学家科研奖励基金(No.BS2010SW018)

通讯作者：于学慧(1970-)，女，博士，高级工程师，主要从事人类疾病动物模型研究。

1山东大学药学院

第一作者：王颖(1991-)，女，临床药学专业七年制在读，主要从事临床药学研究。

高脂血症是指脂肪代谢或转运异常所致的血浆中1种或多种脂质高于正常的疾病，其临床发病率高，常分为高胆固醇(TC)血症、高甘油三脂(TG)血症和混合型高脂血症(即同时表现高TG和高TC血症)〔1〕，是导致多种重大疾病如心脑血管病、肥胖和严重糖尿病等的重要危险因素。高脂血症动物模型的建立对于高脂血症发病机制及相关药物的筛选研究具有重要意义。已建立的模型大致可分为饮食诱导、自发及基因修饰等，本文以此分类进行综述。

1大鼠

大鼠是目前研究高脂血症最常用的动物，能较好地反映多种实验因素对脂质吸收、分解及合成等代谢环节的影响，同时具有成本低、易于饲养、取血量大等优点，因而被作为高脂血症动物模型广泛用于降脂药物的研究。

1.1饮食诱导多通过高脂饮食或灌胃建立，大鼠表现血清TC水平显著升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)明显降低，TG浓度升高，且SD 大鼠的升高幅度明显高于Wistar大鼠，提示SD 大鼠可能是较好的高TG血症模型〔2〕。也有通过在食物中加入促进肝脏合成TC或TG物质的方法，如加入L-蛋氨酸，或抑制甲状腺功能的甲基硫氧嘧啶等，建立的高脂血症大鼠TC、TG水平明显升高。猪油含量的多少同高脂血症形成存在正相关，但抗甲状腺类药物在造模过程中容易造成肝脏及淋巴结损伤，增加死亡率，不符合正常代谢过程〔3〕。另外大鼠的高脂血症与人类高脂血症的发病机制差异较大，如大鼠内源性TC合成量与人类差异较大，大鼠体内TC转运依赖HDL-C，人类体内TC转运则依赖低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，且大鼠体内TC血浆清除率明显高于人类〔4〕。另外，大鼠对摄入的高TC食物不敏感，而且还可以通过减少自身肝脏合成TC、并诱导胆固醇7A羟化酶(CYP7A1)表达上调，增加胆汁酸生成等途径而使血浆脂蛋白保持稳定〔5〕，使用时应注意。

1.2自发模型肥胖Zucker大鼠肥胖Zucker大鼠编码瘦素受体的fa基因出现错义突变，导致瘦素信号转录和传导障碍，正常饮食下出生3～5 w即出现明显肥胖〔6〕，同时还具有高TG血症及高TC血症的特点。其血清极低密度脂蛋白(VLDL)和HDL-C水平较高，肝内LDL-C受体表达下降，与人类脂蛋白谱相差较大且HDL-C浓度高于LDL-C，但高脂肪或高胆固醇饮食条件下LDL-C水平提高〔7〕。

2小鼠

小鼠容易获得，操作方便，但其血脂代谢与人类差别很大：血浆HDL-C浓度相对较高，LDL-C、VLDL浓度较低，同时缺乏胆固醇转运蛋白，因此小鼠高脂血症模型常通过饮食或基因调控方法，导致其脂蛋白代谢紊乱而建立。

2.1饮食诱导模型小鼠饮食诱导建模方法与大鼠类似。高脂饮食时，KM小鼠血浆TC、LDL-C、TG水平增高，HDL-C水平降低〔8〕；C57BL/6J小鼠TC水平显著升高，而TG增高不明显〔9〕。

2.2自发模型LPL基因突变小鼠脂蛋白脂酶(LPL)催化乳糜微粒(CM)和VLDL核心的TG分解为脂肪酸和单酸甘油酯，与脂质代谢密切相关，其基因具有易突变和明显多态性的特点。一种LPL基因突变小鼠，于14 355 bp处发生G→A转换，导致LPL分泌或活性降低，脂肪分解能力下降，表现出以TG水平升高为主要特征，同时存在LDL-C升高，HDL-C降低的高TG血症〔10〕。

另外，ob/ob小鼠是瘦素基因缺陷、db/db小鼠是瘦素受体基因缺陷导致的中等程度肥胖和高脂血症的小鼠模型。

2.3基因修饰模型高脂血症基因修饰小鼠模型主要通过对脂代谢相关基因，如载脂蛋白基因、受体基因以及关键酶基因等修饰而建立，该类小鼠广泛应用于高脂血症的病因学及治疗方法的研究。

2.3.1载脂蛋白基因修饰模型ApoE-/-小鼠载脂蛋白E(ApoE)是一种强的细胞胆固醇接受体，参与泡沫细胞的形成和胆固醇的逆向转运，同时也是清除CMs和VLDL的受体的配体，缺乏则会导致血液循环中富含胆固醇的物质积累。ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠由于缺乏ApoE，导致LDL受体(LDLr)和LRP(LDLr-related proteins)介导的脂蛋白清除缺陷，正常饮食下，其血浆LDL-C和VLDL水平即显著升高，可形成严重高TC血症及自发动脉粥样硬化(AS)，高脂高TC饮食可加速AS的发生。但该品系小鼠具有两个缺点，一是由于完全缺失ApoE蛋白，导致小鼠高水平的血浆TC含量；二是血浆TC主要以VLDL为主，而不似人类以LDL-C颗粒为主〔11〕。

APOE*3-Leiden转基因小鼠APOE*3-Leiden(E3L)突变是一种人类罕见的APOE3基因显性失活，与Ⅲ型高脂蛋白血症有关。E3L转基因小鼠是将人E3L突变基因导入C57BL/6小鼠获得，同时其转基因构建体中还引入了APOC1基因，通过降低脂类分解及LDLr和LRP对VLDL的摄取，来进一步提高血浆脂质水平。E3L小鼠有内源性ApoE蛋白表达，但对含ApoE脂蛋白的清除率降低，且降低程度显著低于ApoE-/-小鼠。与野生型小鼠相比，E3L小鼠血浆TG水平，正常饮食时显著升高，高脂、糖和TC饲料时达极显著水平，且VLDL、LDL-C含量增加〔11〕。由E3L、ApoE-/-、LDLr-/-小鼠血浆TC水平(见表1)可知，E3L小鼠的高脂血症比ApoE-/- 和LDLr-/-小鼠表现更温和，且血浆TC和TG水平随肝脏VLDL的生成变化明显〔11〕。另外，E3L小鼠对含脂、糖和胆固醇饲料高度敏感，其血浆脂质水平可通过饲料中胆固醇和糖的含量来调节。影响CMs和VLDL生成的药物或饮食会同样改变小鼠血浆TC和TG水平，在这一点上，E3L小鼠比ApoE-/-和LDLr-/-敏感得多，降脂成分可使E3L小鼠胆固醇降低〔11〕。

表1　E3L和ApoE-/-、LDLr-/-小鼠的血浆TC水平变化 〔11〕

ApoE2/B转基因小鼠ApoE2/B转基因小鼠通过将包含完整的人类apoE2基因的pHEG1LEcys158转入基因组中，使其能够在肝脏高表达ApoE2，从而具有VLDL、IDL 明显升高，LDL-C、HDL-C降低等与人Ⅲ型高脂蛋白血症相似的特点〔12〕。

人载脂蛋白CⅢ(hApoCⅢ)转基因小鼠ApoCⅢ可通过抑制LPL的协同因子ApoCⅡ〔13〕而抑制LPL的活化，从而导致LPL功能缺陷、TG清除延迟而表现高TG血症。

CⅢ/ApoE-/-小鼠ApoE-/-背景的ApoCⅢ转基因小鼠(CⅢ/ApoE-/-)由于VLDL细胞表面黏多糖结合能力显著下降，使TG不能被LPL清除，从而引发高TG血症〔14〕。

2.3.2受体基因修饰模型这类模型中应用最广泛的是LDL受体基因敲除(LDLr-/-)小鼠。LDLr-/-小鼠血浆脂蛋白谱与人类相似，以LDL-C为主。正常饮食时，LDLr-/-小鼠表现中等强度的血浆TC上升，并缓慢发展成AS；高脂饮食时，血浆TC大幅上升，并可快速形成AS。其与ApoB编辑缺陷小鼠或人类ApoB100转基因小鼠杂交所产生的子代，都表现出血浆LDL大幅上升及AS的形成。相比ApoE-/-小鼠，LDLr-/-小鼠的高脂血症程度较温和〔11〕。

2.3.3关键酶基因修饰模型胆固醇酯转运蛋白转基因小鼠(CETPTg)胆固醇酯转运蛋白(CETP)是胆固醇代谢过程中的关键酶，正常小鼠不表达CETP。将人CETP基因导入小鼠而获得的CETPTg转基因小鼠，高脂饮食下血浆LDL-C、VLDL-C 和AopB 水平上升，并极大加速了AS的发展〔12〕。其与E3L交配所得的子代小鼠，血浆TC水平升高，主要TC分布从HDL-C转向VLDL/LDL-C，且脂蛋白谱更贴近人类、更易导致AS的发生〔11〕。

LPL基因敲除(LPL-/-)小鼠模型LPL-/-小鼠模拟人类LPL缺乏症：血浆CM大量蓄积，TG极度升高，LDL-C和HDL-C显著降低〔15〕。同时，该小鼠体内没有内源性LPL的干扰，也不需要额外的环境控制，尤其不需要高脂饮食诱导，已用于多项AS发生发展的研究〔16～18〕。但由于该小鼠出生18～24 h死亡，需基因救治才能存活〔19〕。将表达肝素结合部位突变的人LPL基因(hLPLHBM)导入LPL-/-小鼠，则克服了LPL-/-小鼠初生死亡的缺点，并导致该转基因小鼠血浆无活性的LPL蓄积，TG显著增高，但LDL、HDL无显著改变。LPL结合蛋白GPIHBP1基因敲除小鼠糖基化磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1(GPIHBP1)，定位于毛细血管内皮表面，与脂蛋白脂酶和乳糜微粒结合，形成供富含TG脂蛋白降解的“平台”。GPIHBP1基因敲除(GPIHBP1-/-)小鼠血浆肝素后LPL活性大大下降，血浆TG水平显著升高，HDL水平下降〔20〕。

3兔

家兔作为草食性动物，其血浆脂蛋白谱与人相似，有CETP、肝ApoB100和肠ApoB48的表达，对外源性胆固醇吸收率较高，血中脂质清除率较低。高脂饮食时，血浆TC，LDL-C、VLDL/TC显著升高、HDL-C降低，易形成高脂血症和AS病变〔21〕。同时，家兔成模速度快，重复性好，成本低，是最早用于高脂血症和AS研究的动物。

3.1自发模型渡边兔(WHHL)是LDLr单基因隐性突变纯合子，其血浆TC、TG和磷脂自出生即异常升高(是普通家兔的十倍)，HDL-C降低，普通饮食即形成高TC血症和AS，血浆TC主要以LDL-C为主，其次是IDL，且临床特征和病理变化与人家族性高胆固醇血症非常相似。

圣托马斯兔(STH)具有遗传性脂代谢紊乱的特点，其肝脏合成VLDL-C功能亢进，正常饮食条件下血浆LDL-C、IDL-C和VLDL-C浓度升高，具有高TC血症和高TG血症的特点〔22〕。

3.2转基因模型目前已建立了多种高脂血症家兔转基因模型，如ApoE2转基因兔，因其高水平表达人ApoE2(Cys112 …Cys158)，正常饮食即表现血浆TC、HDL-C升高，β-VLDL聚集，VLDL和IDL显著增加等Ⅲ型高脂蛋白血症特征，主动脉弓和腹主动脉自发形成动脉粥样病变〔23〕。转基因家兔是研究血浆中脂蛋白代谢和AS的重要模型，为研究人AS的发生、发展提供了新颖、独特的方法。

4豚鼠

豚鼠性情温顺、易于饲养、采血量大，其血浆TC以LDL-C为主，血浆脂蛋白谱、血脂分解速率、调节脂蛋白代谢的酶类的表达和活性与人的情况相似〔24〕。高脂饮食下，豚鼠体内的TC分解代谢关键酶CYP7A1无法高表达、活性不上调、肝内ApoB/E受体受到抑制，使得TC分解代谢受影响，同时肝内游离TC浓度的升高抑制了HMG-CoA还原酶活性，从而使ACAT活性随TC的增加而增加〔25〕；同时LDL受体抑制，易形成高TC血症，表现为血清TG、TC、LDL-C，FFA明显升高，血清HDL-C 水平显著升高，高密度脂蛋白亚型HDL3 /HDL2的比值升高〔26〕。豚鼠对TC的敏感性明显高于大鼠。低TC饲料诱导下的豚鼠血清TG、TC、LDL-C 水平远高于高TC饲料诱导下大鼠模型，且血清TG、TC、LDL-C 水平的升高时间先于大鼠〔27〕。豚鼠将脂肪酸作为优先的能量来源，因此，相比于低糖高脂饲料，豚鼠在高糖高脂饲料下LDL值较高而TG、酮体和VLDL水平较低。另有实验对切除卵巢的豚鼠进行高脂实验，发现其可较好的模拟绝经后妇女的脂蛋白代谢〔28〕。

5小型猪

猪的血脂构成、脂质代谢、对高胆固醇饮食反应与人类接近，且可重复取血，这使猪成为研究高脂血症的良好动物模型。任何品种、品系的小型猪均可用于AS研究。猪对饲料变化较其他动物更为敏感，形成的高脂血症与人类相似。如贵州小香猪高脂血症模型，饲喂高脂饮食后血浆TC 、TG、LDL-C 、HDL-C均明显升高〔29〕。现亦有针对转基因小型猪的研究如将人类基因D374Y-PCSK9、ApoCⅢ导入小型猪内，或敲除小型猪的ApoE基因。如体内含有ApoCⅢ基因的小型猪体同非转基因猪相比，具有血浆TG水平明显升高，TC和HDL-C无明显变化的特点〔30〕。

6其他

长爪沙鼠的血浆TC以LDL-C为主，高脂饮食下血浆TC、LDL-C和HDL-C升高快速、明显，且持续时间长，形成的高脂血症稳定〔31〕。鸡和鸽短期高胆固醇饮食可发生主动脉局部病变，可用于AS早期病变研究〔32〕。金黄地鼠低胆固醇饮食时，短时间内TG 即开始升高，并趋于稳定，且较好模拟人类胆固醇代谢等特点〔33〕。郭俊等〔34〕使用beagle犬进行造模，高脂饮食可使其TG和TC显著升高。但因为犬类是肉食动物，其饮食习惯使犬类形成高脂血症相对较难。非人灵长类与人类基因同源性高、免疫反应与人相似，恒河猴采用高脂饮食进行喂养，4个月时，实验组与对照组相比体重无显著差异，但TC、LDL-C呈显著上升，TG降低，6个月时TC、LDL-C 升高明显，高脂饮食通过使动物脂质代谢紊乱而建立模型，具有高TC 血症和高LDL-C 血症的特征〔35〕。另有研究有酒瘾的食蟹猴血脂代谢发生改变，对比正常饮食及控制饮酒的对照组，其血浆TG增高两倍，TC升高，单位TG的α-生育酚下降，血浆apo CⅢ升高〔36〕。也有通过向食蟹猴静注链脲霉素建立的高脂血模型，具有高TG和低HDL血症的特点〔37〕。

7结语

实验动物模型的选择对于高脂血症的研究具有重要意义。理想的高脂血症动物模型在血浆脂蛋白构成以及肝脏TC和脂蛋白代谢酶的调节方面，应尽可能与人类相近。此外，动物应较容易饲养、取材方便、指标检测简便易行。

就饮食诱导模型而言，应当考虑两个关键因素：①肝脏合成TC的量占TC总合成量的比例越小越好；②增加饲料中TC含量不引起胆汁酸合成增加，不扩充TC代谢池，也不因此而抑制LDLr活性，甚至完全抑制肝TC的合成〔37〕。自发性高脂血症动物模型中，渡边兔(WHHL)因其TC、TG异常升高、自发AS和体型适中而成为理想的选择。基因修饰模型中，以ApoE-/-和LDLr-/-小鼠最为常用〔11〕；E3L小鼠血浆脂质水平可通过改变饲料成分调节，且其TC、TG可同时升高，对降脂药物的敏感性比ApoE-/-和LDLr-/-小鼠高得多〔11〕，可以预见，E3L小鼠在调脂药物研究领域中将有广泛的应用。另外，长爪沙鼠、小型猪以及豚鼠因其脂质摄取和代谢与人类相似，也是极有前景的高脂血症模型。

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〔2014-04-15修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

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