马来酸桂哌齐特联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效的Meta分析

2015-12-29苏晓娟,吴岚

中国老年学杂志 2015年2期

苏晓娟吴岚

(中国医科大学附属第一医院干诊科，辽宁沈阳110001)

摘要〔〕目的以甲钴胺为对照，对临床使用马来酸桂哌齐特(CPZD)治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的有效性、安全性、疗效指标等进行评价。方法检索Medline、CNKI、万方、V1P等数据库，收集相关的随机临床对照试验研究，鉴定文献质量，采用RevMan5.0进行Meta分析。结果共纳入10篇文献999例患者。Meta分析结果显示：显效分析中，合并的OR值为3.82(P<0.000 01)，有效分析中，合并的OR值为5.49(P<0.000 01)；神经功能改善方面，正中神经运动神经传导速度合并效应值WMD=5.05(P<0.0 00 01)，正中神经感觉神经传导速度合并效应值WMD=2.98(P<0.000 01)，腓神经运动神经传导速度合并效应值WMD=3.8(P=0.02)，腓神经感觉神经传导速度合并效应值WMD=3.96(P=0.12)。结论与单独使用甲钴胺相比，采用CPZD联合甲钴胺的方法治疗DPN更加有效，联合用药安全性仍有待进一步考证。

关键词〔〕Meta分析；糖尿病周围神经病变；马来酸桂哌齐特；甲钴胺

中图分类号〔〕R587.1〔

通讯作者：吴岚(1966-)，女，教授，博士，硕士生导师，主要从事老年疾病的诊治研究。

第一作者：苏晓娟(1988-)，女，硕士，主要从事老年疾病的诊治研究。

研究显示〔1〕，代谢异常和血管损害对糖尿病周围神经病变(DPN)的发生和发展具有极其重要的作用。马来酸桂哌齐特(CPZD)具有腺苷增效及扩血管作用，并可以改善血液流变学，能扩张小血管的平滑肌，解除毛细血管的痉挛，降低血管阻力，改善微循环灌注，同时抑制血小板聚集，增加细胞的韧性和变形能力，并降低血液黏度〔2〕。CPZD能明显改善糖尿病双下肢血管神经病变患者的自觉症状，延缓其病变进展。虽然《中国2型糖尿病防治指南》〔3〕并未推荐CPZD用于DPN的治疗，但目前我国有关CPZD治疗DPN研究已经开展，且均为小规模的临床观察，研究质量参差不齐。为此，本文拟通过Meta分析对其临床疗效及安全性进行评价，进一步认识CPZD在治疗DPN方面的临床效果。

1资料与方法

1.1资料来源在CNKI 中跨库检索Medline、万方、VIP、中国期刊全文数据库、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库以及中国重要会议论文全文数据库，选时间跨度为2000年1月至2012年10月的文献，以“马来酸桂哌齐特”和“糖尿病周围神经病变”为检索词进行检索。末次检索时间2012年10月15日。

1.2文献纳入标准将DNP患者分为CPZD、甲钴胺联合治疗组和甲钴胺组，选择比较腓神经、正中神经的感觉和运动神经传导速度变化、不良反应和疗效为主要评价目的的试验文献。糖尿病的诊断按照世界卫生组织(WHO)1999年有关糖尿病的诊断与分类标准和国内DPN诊断标准进行判断；排除妊娠患者严重心、肝、肾功能不全者，患有其他严重糖尿病并发症的患者，以及其他疾病所致的周围神经病变患者。临床治疗疗效评定标准：显效为自觉症状消失，膝、腱反射基本恢复正常，肌电图显示神经传导速度(NCV)增加，即NCV>5 m/s 或恢复正常；有效为自觉症状明显减轻，膝、腱反射未完全恢复正常，NCV<5 m/s；无效为治疗前后无明显变化。

1.3文献剔除标准未以研究CPZD联合甲钴胺治疗DPN为研究目的的文献；临床对照试验期间除控制血糖的基本治疗外无法排除其他神经疏导和修复治疗的文献；对照组为维生素B族或其他活血化瘀类中药注射剂的文献；每组例数过少(n<20)的文献；重复发表或有数据抄袭嫌疑的文献。

1.4文献质量评价与数据提取文献质量评价包括：随机方法是否正确；是否采用盲法；是否做到分配隐藏；有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向性处理(ITT)。所有质量标准均满足者，评为A级；如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚)，评为B级；如其中任何一条或多条完全不满足(未使用或不正确)，评为C级。根据治疗对各周围神经速度改善的影响进行分组。

1.5统计学处理采用RevMan5.0软件对数据进行分析。对能获得足够信息的资料采取意向性处理。连续性数据统计结果用加权均数差表示；二分类变量则用比值比(OR)表示。文献间异质性检验用χ2检验；无异质性则采用固定效应模型；有异质性则选用随机效应模型;若异质性明显只能进行定性描述(定性系统评价)；潜在的发表偏倚，引用漏斗图分析；若异质性源于低质量研究，则进行敏感性分析。

2结果

2.1初筛结果经检索得到73篇，排除不符合纳入标准的文献，最后纳入10篇文献，共999例患者。

2.2纳入研究的基本情况及方法学质量评价所纳入的10篇研究中，均未描述随机方法，也无随机方案是否隐藏等方面信息。所有研究均没有对有无退出或失访作出说明。所有研究质量均为低质量研究。见表1。

2.3合并分析

2.3.1治疗显效性比较的结果疗效的比较纳入临床显效性分析的研究有9项，共有939例参与纳入研究。其中治疗组534例，对照组405例。各试验间经检验无异质性(P=0.35>0.05)，采用固定效应模型进行分析，合并的OR值为3.82，95%CI〔2.86，5.09〕(P<0.000 01)，合并分析结果表明，菱形完全在垂直线的右侧(图1)。说明试验组干预较对照组干预对DNP疗效更优。

表1　纳入研究的例数及治疗方案

图1　CPZD和甲钴胺联合用药显效性 Meta分析的森林图

2.3.2治疗有效性比较的结果疗效的比较纳入临床有效性分析的研究有9项，共有939例参与纳入研究。其中治疗组534例，对照组405例。各试验间经检验无异质性(P=0.45>0.05)，采用固定效应模型进行分析，合并的OR值为5.49，95%CI〔3.80，7.93〕(P<0.000 01)，合并分析结果表明，菱形完全在垂直线的右侧(图2)。说明试验组干预较对照组干预对DNP疗效更优，CPZD联合甲钴胺治疗DNP的有效率显著高于甲钴胺单独治疗。

图2　CPZD和甲钴胺联合用药有效性 Meta分析的森林图

2.3.3NCV改善情况的比较结果所纳入的各个试验在NCV改变方面的研究对象并不完全统一,测量值包括感觉神经传导速度(SNCV)和运动神经传导速度(MNCV)。涉及最多的是腓神经和正中神经的NCY变化。其中腓神经有6篇，其余均有5篇。本文对腓神经及正中神经重点分析。见图3、4。

图3　治疗后正中神经MNCV改变情况对比 Meta分析的森林图

图4　治疗后正中神经SNCV改变情况对比 Meta分析的森林图

2.3.3.1正中神经MNCV纳入文献中有5个试验对正中神经MNCV的改善情况进行了评价，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，χ2=83%)。采用随机效应模型进行Meta分析，WMD的合并值为5.05，95%CI〔3.17，6.94〕，显著性检验Z=5.25，P<0.000 01，森林图中菱形完全位于垂直线右边，表明CPZD联合甲钴胺对增加正中神经MNCV显著优于对照组。

2.3.3.2正中神经SNCV纳入文献中有5个试验对正中神经SNCV的改善情况进行了评价，各研究间无异质性(P=0.17，χ2=37%)。采用固定效应模型进行Meta分析，WMD的合并值为2.98，95%CI[2.35，3.60]，显著性检验Z=9.34，P<0.000 01，其森林图(图4)中菱形完全位于垂直线右边。表明CPZD联合甲钴胺对增加正中神经SNCV显著优于对照组。

2.3.3.3腓神经MNCV纳入文献中有6个试验对腓神经MNCV的改善情况进行了评价，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，χ2=96%)。采用随机效应模型进行Meta分析，WMD的合并值为3.80，95%CI〔0.48，7.11〕，显著性检验Z=2.25，P=0.02，森林图显示菱形位于垂直线的右边。表明联合组对增加腓神经运动神经传导速度显著优于对照组。

2.3.3.4腓神经SNCV纳入文献中5个试验对腓神经SNCV的改善情况进行了评价，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，χ2=98%)。采用随机效应模型进行Meta分析，WMD的合并值为3.96，95%CI〔-1.02，8.94〕，显著性检验Z=1.56，P=0.12，无统计学意义，不能说明联合组对增加腓神经SNCV显著优于对照组。但森林图显示菱形位于垂直线的右边。导致这种结论产生的原因可能有：纳入相关性分析文献仅有5篇，涉及数据较少；纳入分析的所有研究之间存在的临床差异和研究者进行数据处理的统计学差异。需要更多一线医疗工作者提供量大质优的随机对照试验和临床对照试验报告。

2.3.4纳入试验的发表性偏移绘制漏斗图至少应在5个点以上〔14〕，故本文只绘制了联合治疗DPN显效性和有效性的数据漏斗图。图5为显效性分析的漏斗图，图6为有效性分析的漏斗图，两图显示各点分布对称性不是很强，因而认为存在一定的发表性偏倚。

2.3.5敏感性分析因文中所纳入的文献均为低质量文献，在本次研究中，计量资料研究均采用了优势比(OR)，而对于前瞻性随机对照试验，相对危险度(RR)和风险差异(RD)则更加适用。RR为相对比值，是治疗组与对照组的结局发生率之比，一般来说当OR

图5　显效性分析的漏斗图

2.3.6不良反应所纳入的文献中仅有2篇提到相关不良反应，但均无不良反应发生。因此无法进行Meta分析。

图6　有效性分析的漏斗图

基础分析(OR)OR P值相对危险度(RR)RR P值风险差异(RD)RD P值显效性3.82<0.000012.17<0.000010.31<0.00001有效性5.49<0.000011.41<0.000010.26<0.00001

3讨论

CPZD在欧洲、日本等发达国家应用广泛，并已成为治疗心脑血管疾病的一线药物。近年来，随着对其研究的不断深入，临床用途越来越广泛，其对心脑血管疾病、糖尿病引起的微循环障碍、颅脑损伤及其他外周血管性疾病等均具有良好疗效〔2〕。文中临床疗效Meta分析结果显示CPZD联合甲钴胺治疗DNP疗效明显优于对照组，差异有统计学意义，且95%CI检验具有较好的精密性，敏感性分析亦显示了结果的稳定可靠。另外，Meta分析结果也显示CPZD联合甲钴胺可显著增加周围神经传导速度。药物使用安全性方面，由于所有研究疗程较短、均未随访，且均为提到不良反应的发生事件，因此其安全性还需进一步观察评价。CPZD说明书注明的常见不良反应为粒细胞减少，胃肠功能紊乱，头晕，头痛，失眠，皮疹，肝酶升高等，临床使用中应注意。由于本次纳入研究的文献质量普遍较低且存在发表偏倚可能性大，直接影响了Meta分析结果的可靠性。因此，需要进一步验证CPZD联合甲钴胺治疗DNP的临床疗效及安全性，尚需进行设计合理、执行严格、多中心大样本且随访时间足够的随机双盲对照试验，使分析更具有说服力。

4参考文献

1Kashyap AS，Anand KP，Kashyap S，etal.Peripheral neuropathy〔J〕.Lancet，2004;364(9446)：1664.

2张晓霞，韩培红.马来酸桂哌齐特的药理作用及临床应用研究〔J〕.中国药房，2007;18(26)：2060-2.

3中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2007年版) 〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2008;24(2)：增录2a-3.

4雷涛，张秀珍.甲钴胺与马来酸桂哌齐特联合治疗糖尿病下肢神经病变的疗效观察〔J〕. 中国康复医学杂志，2006;21(6)：522-44.

5陈国军，张燕柳，于永娜,等.马来酸桂哌齐特与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变观察〔J〕. 首都医药,2009;16(10)：57-8.

6李卫红.马来酸桂哌齐特联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的临床观察〔J〕.中国药物与临床,2009;9(7)：636.

7陈贵言，魏锋，孙迎俊,等.马来酸桂哌齐特联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变临床观察〔J〕. 河北医科大学学报,2010;31(4)：440-1.

8吴根喜.马来酸桂哌齐特联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效观察〔J〕. 中国实用医刊,2010;37(20)：75-6.

9向超.马来酸桂哌齐特联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变100例的疗效观察〔J〕.中国现代药物应用,2011;5(4)：116.

10王金太，林静，王晓霞.甲钴胺联合马来酸桂哌齐特治疗糖尿病周围神经病变疗效观察〔J〕.中国美容医学,2011;20(z2)：476.

11高大达.马来酸桂哌齐特联用甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效观察〔J〕. 中国医学创新,2011;8(24)：51-2.