让细胞筑起生命的屏障——记清华大学医学院免疫学中心研究员胡小玉

本刊记者 汲晓奇

让细胞筑起生命的屏障
——记清华大学医学院免疫学中心研究员胡小玉

本刊记者 汲晓奇

免疫学是当今生命科学学科和支撑学科的现代医学的前沿阵地之一。2012年，Cell推出了新一期《聚焦中国》，重点介绍了近年来中国免疫学研究的飞速发展。

《聚焦中国》中提到，“天然免疫研究是一个高度专业化的领域，研究者们可能将毕生精力集中在一个受体或信号通路的研究上。他们的希望是，对天然免疫信号通路和调控机制的了解能够引导人们更好的治疗疾病。”

“如果我们知道免疫细胞如何激活和沉默，或者了解免疫疾病的机制，就可能发现药物研发的靶点。”

让受困的生命之花重新怒放，这就是胡小玉在免疫学领域执著追求的原动力。

认准了就要坚持到底

1997年，就读于北京医科大学（现北京大学医学部）的胡小玉正在紧张的准备自己的毕业论文，辅导她毕业论文的导师正是马大龙教授。

马大龙是我国著名的分子免疫学家、生物技术药物领域专家，胡小玉做毕业论文时所在的北京医科大学分子免疫研究室就是由他主持组建的。

“马大龙教授是个很好的导师，受他潜移默化的影响，我希望自己也可以从事免疫学方面的研究工作。”于是，当时胡小玉选择出国读书的时候，她清一色地申请了免疫学研究专业，根本没考虑过其他专业。最终，她在美国康奈尔大学这所在全世界范围内享有极高声誉的学术圣殿里形成了自己有关免疫学的科研思路。

2004年，胡小玉顺利结束了在康奈尔大学的博士课程。通常情况下，毕业的博士会选择换一个实验室，继续做博士后研究。但是胡小玉的导师出于对她科研精神的赞赏，挽留她继续在实验室做研究。实验室里的时间总是过得飞快，转眼五年过去了，胡小玉在细胞因子和天然免疫信号转导通路以及相关通路与自身免疫病关系的研究也小有成就，她的研发成果陆续发表在具有广泛影响力的国际期刊上，其中刊登在影响因子高于20的杂志上的文章有10篇之多。2009年，胡小玉依托康奈尔大学建立自己的研究室，领导由博士后、研究生、技术员、临床科研人员等组成的独立科研团队。

班子搭起来了，现实也一步步向她逼近。“招人，找资金，拿项目，一切都要我自己亲力亲为。”现实没能逼退胡小玉半步，反而令她的思路愈发清晰。然而，在美国拿项目基金并不是说说那么容易的。众所周知，在美国申请项目基金的成功率还不到10%。对此，胡小玉显得十分乐观，“也许因为的我的研究是与疾病相关的原因，所以我在项目基金申请上运气比较好吧。”

事实证明，胡小玉在这方面的确“运气十足”，在美国各项经费吃紧的情况下，凭借多年的科研积累，胡小玉作为科研项目的带头负责人领导的项目获得了美国多项基金，其中“巨噬细胞激活的选择性调控”项目获得了美国国立健康研究院R01项目197万美元的项目资金；“红斑狼疮中一型干扰素的调控机制”获得美国红斑狼疮研究所创新项目奖30万美元；“Notch通路对炎症反应的调节”项目获美国风湿病协会风湿性关节炎科研项目创新奖，奖金40万美元。

2 0 1 0年，鉴于她的科研项目“Notch通路对细胞因子表达的正负调节”对免疫学的贡献，她获得了美国干扰素和细胞因子国际协会颁发的全球范围内一年仅授予一人的杰出青年女性科学家奖。

在专心进行科研工作的同时，胡小玉也积极参与与国内外同行的交流活动，应邀在多个国际会议上做大会报告并在多个国内外研究单位给过专场报告。基于她在天然免疫信号转导以及自身免疫病方面的专业知识，申请人经常受邀参加文章和基金项目的评审工作，其中包括为多家期刊审稿以及参与由NIH、美国国防部、美国风湿病协会等机构组织的多个重大项目评审。

都说“成功总是留给有准备的人”，话虽老，但的确是真理。一次偶然的机会，正在参加夏威夷免疫学会议的胡小玉遇到了清华大学医学院的学术带头人董晨教授，董晨教授是全球免疫学界最顶尖的学者之一。其领导的团队在发现重要免疫耐受调节分子方面做出了重要贡献。

从董晨教授口中胡小玉得知，清华大学医学院正致力于大力发展具有国际竞争力的免疫学科，并以此为目标成立了免疫学中心。该中心目前的研究方向偏重获得性免疫，而在天然免疫和炎症方向还需加强。而胡小玉在天然免疫和炎症方面的研究正好填补了中心的一个学科缺口，董晨认为，她的加入将有利于在清华建立一个完整的免疫学科体系并做到优势互补，于是董晨教授向胡小玉发出了邀请，希望她可以加入清华。

一个月之后，胡小玉正式加入清华大学免疫学中心。随着她回国迅速投入工作，中心也开始稳步发展，建起了实验楼，扩充了实验室人员。胡小玉也凭借自己的科研项目成功入选了青年千人计划，前不久她又获得了国家自然科学基金2014年度国家优秀青年科学基金资助项目。

科研成果的价值在于转换

胡小玉认为，医学领域的科学研究必须要以最终指导临床为目标，只有将科研建立在实际应用基础上，各项事业才会有更大的意义。她说：“我希望我的科研工作不仅仅是为了解决一个基础的医学问题，我更希望可以做一些具有实际转换价值的，可以应用于临床指导的项目。”

多年来，胡小玉一直致力于细胞因子和天然免疫信号转导通路以及相关通路与自身免疫病关系的深入研究，“我一直对自身免疫病发病这一部分的研究很感兴趣，因为这类病目前是不能治愈的。比如类风湿性关节炎，目前是无法根治的，即使使用药物也只能是减轻症状。”

据胡小玉介绍，“虽然随着科技的发展，目前针对类风湿性关节炎已经有了十分有效的免疫抑制剂，但是这种抑制剂十分昂贵，不是一般家庭能够用得起的，因此，我们希望通过我们的工作可以从不同的角度发现它的分子机制，然后涉及一些新的药物靶点，争取能够研制新的靶向药物，最终把药物价格降下来，让更多的人受益。”

多年来，胡小玉初衷不改，她在国外的研究方向一直触及炎症信号转导和自身免疫病研究的多个方面。

功夫不负有心人，胡小玉的研究揭示了Notch通路对巨噬细胞活化的调控及其在炎症反应和自身免疫病中的作用。

2008年胡小玉以第一作者身份发表在国际免疫学期刊Immunity上的一篇文章阐述了Notch信号转导通路在炎症反应及天然免疫调控中的作用。胡小玉在研究人体原代巨噬细胞对toll like receptor(TLR)的急性炎症反应过程中发现TLR被激活后可上调Notch通路靶基因的表达，从而提示Notch通路可能对免疫系统的作用不仅局限于获得性免疫，而很有可能对天然免疫反应也起到调节作用。随后她开展了一系列机制和功能方面的研究，初步阐述TLR诱导Notch靶基因表达的信号通路和分子机制，并揭示了Notch通路对体内急性炎症反应如感染性休克的重要调节作用。

近年来，由胡小玉带领的独立科研团队在研究过程中发现，Notch通路可以促进炎性巨噬细胞的分化和功能，从而促进针对李斯特菌的天然免疫反应。关于Notch通路调控炎性巨噬细胞分化以及机制的研究成果发表在免疫学国际期刊Nature Immunology上。这篇报道引起了业内的强烈反响，此科研成果被多家媒体引用，其中包括时代杂志的在线报道。

由于炎性巨噬细胞在多种自身免疫病，比如类风湿性关节炎中的重要病理作用，胡小玉团队的研究为此类疾病的治疗提供了新的药物靶点。目前，她正在积极开展Notch通路在关节炎动物模型中的作用的研究，初步结果显示抑制此通路对小鼠炎性关节炎发病有显著改善作用，接下来她将进一步深入研究Notch通路作为自身免疫病治疗靶点的可行性。

除此之外，胡小玉团队还一直致力研究调控炎症反应的分子机制，对负调控机制尤为感兴趣。白细胞介素10（IL-10）是体内抑制炎症反应的主要分子之一，他们的工作阐述了一条调控IL-10表达的负反馈通路并证明激酶glycogen synthase kinase3(GSK3)在此通路中的重要性。这一研究结果揭示了GSK3调控IL-10表达的分子机制并提示GSK3将有可能成为炎症药物治疗的新靶点。这一成果以胡小玉为第一作者发表在Immunity上，并为一系列后续性工作提供了坚实的理论基础。胡小玉凭借这一成果获得了美国关节炎协会青年科学家奖以及康奈尔医学院科学成就奖。

“丙型干扰素信号转导通路的调控机制”是胡小玉团队的又一研究成果。这一成果揭示了巨噬细胞中IFN-γ信号转导的正反馈分子机制，并提示此机制可能在人类自身免疫病中起到增强巨噬细胞活化的作用。这一项以胡小玉为第一作者的研究成果在国际期刊Nature Immunology上发表后被康奈尔医学院评为杰出科研奖。此后胡小玉又发表了一系列研究IFN-y与其他炎性信号转导通路相互作用的成果，并作为第一作者撰写了概述IFN-y信号转导及其在疾病中作用的综述，这篇2009年发表在Immunity上的综述迄今为止他引数已超过100次 。

回国后，胡小玉继续深入研究炎症反应的信号转导调控机制及其与自身免疫病的关系，她将研究方向锁定在“Notch通路调控炎性因子的机制研究”以及“Notch通路在自身免疫病中的作用 ”。

在“Notch通路调控炎性因子的机制研究”方面，近年来它们已经成为免疫相关疾病治疗的重要靶点。炎性因子靶向治疗一个成功的例子是类风湿性关节炎的抗TNF疗法，此疗法对多达65%的患者有效，为人类自身免疫病的诊疗带来了空前的变革。然而此类治疗策略有显而易见的不足之处，针对个别炎性因子治疗的局限性包括昂贵的生物治疗开支以及对患病人群的非普遍适用性，而针对经典信号通路的局限性则包括其广谱作用的非特异性以及相应产生的免疫抑制。因此，这个领域目前面临的关键挑战是深入了解炎性因子产生的调节机制以便于开发能够选择性调节炎性因子产生的新一代治疗方略，理想的抗炎药物应该在控制有害炎症反应的同时既能确保免疫应答的有效进行也能避免免疫抑制的产生。

为此，胡小玉认为其团队最近关于Notch信号通路对炎性因子表达起重要调控作用这一发现，将有助于加深大家对炎性因子调节的理解，揭示调控特定炎性因子亚群（如TNF、IL-6）而不影响其他免疫分子（如IL-1、趋化因子、抗病毒分子）的机制，从而达到选择性调控炎性因子产生的目的。预计这些研究将在炎症治疗领域推进选择性调控这一新兴概念 并引入Notch通路作为自身免疫/炎症性疾病药物新靶点。

另一方面，胡小玉团队将利用已有的Notch通路基因敲除小鼠研究Notch缺失对自身免疫病动物模型如关节炎模型的影响，并希望通过和临床单位的密切合作进一步研究并阐明此通路和自身免疫病的关系。

胡小玉团队将通过检测两种关节炎模型中通路关键转录因子RBP-J缺失的效果来研究Notch的作用。预计Notch缺失将能改善小鼠炎性关节炎的症状，从而为此通路在自身免疫病和慢性炎症中的关键作用提供进一步的理论支持。

未来是更开阔的明天

关于这次回国，胡小玉的心中充满抱负。

她计划在回国后继续深入研究天然免疫和炎症的调控机制，短期目标是建立起以研究生和技术人员为主的科研团队，尽快建立动物模型体系并开展实验工作。长期目标则是争取在信号转导的前沿领域取得突破性进展，同时寻求广泛合作以充分利用国内丰富的医疗资源进一步开展自身免疫病发病机理的研究。

在工作方面，胡小玉十分感谢清华大学医学院对她给予的支持，“现在，用于开展研究项目所需的基本设施比如实验空间、动物房和一些大型仪器设备等都已到位。免疫中心的PI团队也已具备相当规模，研究方向包括现代免疫学的多个重要分支如T细胞、B细胞、树突状细胞、肿瘤免疫等。免疫中心经常举办各类学术活动包括学术讲座、学生论坛以及PI会议等，我十分喜欢这里严谨但开放的学术氛围，这非常有利于我的团队与其他团队之间开展合作。”

如今，胡小玉凭借自己在天然免疫学的丰富研究经验以及对多种免疫学相关疾病的深入理解，并结合自己在国内外的资源优势，积极有效地寻求与国内外同行的合作机会以达到优势互补，以期为国内免疫调控和自身免疫病机理的研究做出贡献。通过她的努力现已与协和医院风湿免疫科达成开展自身免疫病转化科研的初步合作意向。

仔细算来，胡小玉回国仅有半年的时间，这里的每一天都让她坚信，她的努力终将解禁受困的生命之花，未来将会是更加开阔的明天。