早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者妊娠结局临床研究

陈聪，陈凌翔，吴雪清

（1.温州医科大学附属第三临床学院，温州市人民医院 妇产科，浙江 温州 325000；2.温州医科大学附属第一医院 妇产科，浙江 温州 325015）

·临 床 经 验·

早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者妊娠结局临床研究

陈聪1，陈凌翔1，吴雪清2

（1.温州医科大学附属第三临床学院，温州市人民医院 妇产科，浙江 温州 325000；2.温州医科大学附属第一医院 妇产科，浙江 温州 325015）

目的：探讨早发型妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者的临床生化指标特点及其围生结局。方法：收集2010年1月至2013年12月于温州市人民医院妇产科住院分娩的符合ICP诊断的226例患者的临床资料进行回顾性分析。按照ICP发病孕周不同，分为早发型ICP组（妊娠＜28周，37例）及晚发型ICP组（妊娠≥28周，189例），并随机抽取同期正常分娩的产妇200例作为对照组。分析ICP组患者治疗前血清总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TBIL）、丙氨酸转氨酶（ALT）水平及治疗后血清总胆汁酸（TBA）变化；分析3组间围生结局的差异。结果：①早发型ICP组患者治疗前后血清TBA水平均显著高于晚发型ICP组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。②早发型ICP组在新生儿转入新生儿监护病房（NICU）的发生率上明显高于晚发型ICP组，差异有统计学意义（P＜0.05）；早发型ICP组与晚发型ICP组间在早产、胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息、剖宫产发生率及新生儿出生体质量方面，差异均无统计学意义（P＞0.05）。③ICP组早产、胎儿窘迫、剖宫产及新生儿NICU的转诊发生率均显著高于对照组，新生儿出生体质量明显低于对照组。结论：ICP患者早产、胎儿窘迫、剖宫产及新生儿转入NICU的发生率较高，围生结局不良；早发型ICP患者血清TBA水平显著升高，新生儿转入NICU的发生率较高，不能忽视对早发型ICP患者的长期管理。

妊娠期肝内胆汁淤积症；胎儿窘迫；新生儿窒息；妊娠结局

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特有的并发症，大部分的患者于妊娠中晚期发病，但也有11.5%的患者于妊娠28周前发病[1]。有部分文献[2]提出了“early onset ICP（早发型ICP）”这一概念。那么早发型ICP是否会对围生结局产生明显的影响以及是否需将早发型ICP列为重点管理对象，成为目前需要探讨的问题。本研究对妊娠28周前发病的ICP患者的临床资料进行回顾性分析，探讨其发病的临床生化指标特点及其围生结局，为早发型ICP的诊治提供依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2010年1月至2013年12月我院住院符合ICP诊断的产妇226例作为研究对象，按照ICP发病孕周不同，分为早发型ICP组（妊娠＜28周，37例）及晚发型ICP组（妊娠≥28周，189例）。随机抽取同期正常分娩的产妇200例为对照组。早发型ICP组年龄18～39岁，平均为（27.6±4.9）岁，晚发型ICP组年龄19～43岁，平均为（28.9±4.6）岁对照组年龄19～42岁，平均为（28.5±5.3）岁。3组产妇年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。所有产妇均排除前置胎盘、妊娠期高血压疾病及妊娠期糖尿病等合并症。分析早发型ICP组及晚发型ICP组患者治疗前血清总胆汁酸（serum total bile acid，TBA）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平及治疗后TBA水平的变化。分析3组产妇围生结局的差异。

1.2 诊断标准 ICP的诊断及分度标准参照2011年中华医学会妇产科学会产科学组制定的《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》（第1版）诊断标准[3]，除外皮肤病引起的瘙痒和其他疾病引起的肝功能异常。①轻度ICP：生化指标包括TBA 10～39 μmol/L，甘胆酸（CG）10．75～43．00μ mol/L，TBIL＜21μ mol/L，结合胆红素（CB）＜6 μmol/L，ALT＜200 U/L，AST＜200 U/L；临床症状以皮肤瘙痒为主，无明显其他症状；②重度ICP：生化指标包括血清TBA≥40 μmol/L，CG≥43 μmol/L，TBIL≥21 μmol/L，CB≥6 μmol/L，ALT≥200 U/L，AST≥200 U/L；临床症状以皮肤瘙痒为主，伴有其他症状；或复发性ICP、曾因ICP致围生儿死亡。

1.3 处理 ICP患者一旦确诊，根据病情，给予降低胆汁酸、改善肝功能、减轻症状等处理，在必要时促胎肺成熟，适时终止妊娠。

1.4 观察指标 包括胎儿窘迫、新生儿窒息、胎儿生长受限（fetal growth retardation FGR）、剖宫产、早产、重度ICP、新生儿转入新生儿监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）的发病率及新生儿出生体质量。

1.5 统计学处理方法 采用SPSS 18．0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用秩和检验；计数资料用率表示，组间比较采用x2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ICP 2组产妇治疗前后临床生化指标比较 早发型ICP组患者治疗前后血清TBA水平均高于晚发型ICP组；早发型ICP组患者治疗前血清TBIL及血清ALT水平均低于晚发型ICP组，2组比较差异有统计学意义（P＜0．05），见表1。早发型ICP组重度ICP的发生率为45.9%（17/37），明显高于晚发型ICP组的28.6%（54/189），2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 3组产妇分娩方式及围生期并发症比较 早发型ICP组在新生儿转入NICU的发生率上明显高于晚发型ICP组，差异有统计学意义（P＜0.05）；早发型ICP组与晚发型ICP组间在早产、胎儿宫内生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息、剖宫产发生率及新生儿出生体质量方面，差异均无明显统计学意义（P＞0.05）。ICP组早产、胎儿窘迫、剖宫产及新生儿NICU的转诊发生率均显著高于对照组，新生儿出生体质量明显低于对照组。见表2。

表1 2组ICP患者治疗前后血清生化指标比较（）

表1 2组ICP患者治疗前后血清生化指标比较（）

与早发型ICP组比：aP＜0.05

组别n治疗前治疗后TBA（μmol/L）TBIL（μmol/L）ALT（U/L）TBA（μmol/L）早发型ICP组3743.9±31.6a7.9±3.6a21.8±32.819.2±14.4a晚发型ICP组18929.9±18.7a11.4±12.5a75.3±125.3a14.1±12.0a

2.3 围生儿死亡 在本研究中，共有2例死胎发生，1例系晚发型轻度ICP，孕32周，TBA 18.3 μmol/L， ALT 8.0 U/L，在家中自觉胎动消失来院，B超提示死胎。另l例系早发型重度ICP孕妇，孕39周，TBA 30.9 μmol/L，ALT 383.0 U/L，不规则腹痛入院，入院后常规胎儿监护无异常，夜间护士巡房时发现胎心消失，B超提示胎死宫内。本研究未发现新生儿因ICP及其并发症所导致的死亡。

表2 3组产妇围生结局比较[n（%），]

表2 3组产妇围生结局比较[n（%），]

与早发型ICP组比：aP＜0.05；与ICP组比：bP＜O.05

组别 n 早产 FGR 胎儿窘迫 窒息 剖宫产新生儿出生体质量（g） NICU早发型ICP组 37 5（13.5）2（5.4） 5（13.5）1（2.7） 24（64.9） 3 037±41811（29.7）晚发型ICP组18934（18.0）6（3.2）25（13.2）2（1.1）122（64.6） 3 169±43527（14.3）a对照组200184（9.0）b2（1.0）104（5.0）b2（1.0） 42（21.0）b3 412±355b15（7.5）b

3 讨论

ICP目前的发病原因尚不十分清楚，可能与诸多因素有关，如激素、遗传及环境等。ICP的生化改变主要是表现为胆汁淤积。其最特异性的生化指标是TBA水平的升高[4]，而有20%～60%的患者有血ALT升高，20%～66%的患者伴有TBIL的升高，胆酸的升高较肝酶异常出现得早[5]。在本研究中，我们发现早发型ICP患者的TBA水平在治疗前后均明显高于晚发型ICP患者，且重度ICP的发生率也明显高于晚发型患者，差异有统计学意义（P＜0．05）。说明早发型ICP患者胆汁淤积的严重程度较晚发型ICP患者重。而两者治疗前TBIL水平及ALT水平均低于晚发型ICP患者，且差异有统计学意义（P＜0．05），其原因可能为早发型ICP患者的发病时间均较早，检测时孕周较小，肝脏的负担较小，而且胆汁淤积对肝脏细胞产生损害的时间尚短，故ALT及TBIL水平尚未明显升高。

多个研究[6-7]表明，ICP患者的胆汁酸水平与早产、羊水污染、胎儿窘迫及胎死宫内的发生呈正相关关系。ICP使围生儿的发病率和病死率明显升高的可能原因如下：过高的母血胆酸水平会减少胎盘对胎儿胆酸的转运，使胎儿体内胆酸水平相应升高，这对胎儿的毒性作用相应增加；而胎盘滋养细胞肿胀及绒毛水肿导致母儿之间营养交换障碍，这使胎儿在宫内处于一种对低氧耐受的近失代偿状态，可能是ICP患者胎儿易出现宫内缺血低氧损害的原因。另外，胆汁酸同时可促使体内前列腺素的分泌增加，使子宫平滑肌对催产素的敏感性升高[8]。这可能是ICP患者易出现早产的原因之一。在本研究中发现ICP组患者的早产、胎儿窘迫及新生儿转入NICU的发生率均高于对照组，且差异有统计学意义（P＜0.05）。这个结论与以上观点相符。而对于早发型ICP患者围生结局的研究，各家报道不一，如周兰等[9]的研究发现早发型ICP组胎儿窘迫、新生儿窒息、早产、剖宫产发生率均明显高于晚发型ICP组（P＜0.05）；董琳娜等[10]发现早发型ICP组患者的早产、死胎、剖宫产发生率均明显高于晚发型ICP组（P＜0.05），而胎儿窘迫及新生儿窒息发生率没有明显差异。在本研究中发现早发型ICP组与晚发型ICP组间在早产、胎儿宫内生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息、剖宫产发生率及新生儿出生体质量方面，差异均无明显统计学意义（P＞0.05）。对于胎儿窘迫和新生儿窒息发生率的统计结果在各研究中有差异，这可能与不同研究中病例个体的病情严重程度不同，且病例数量有限有关。而对于早产的统计，各个研究中统计的早产率均包括自发性早产及医源性的早产，故不能反映出胆汁酸水平与自发性早产的相关性，但能反映出不同医院对ICP终止妊娠的时机选择有所不同。同样的，剖宫产率也反映了不同医院对ICP患者分娩方式的不同选择。在本研究中，我们随访统计了新生儿出生后转入NICU的情况，发现早发型ICP组的新生儿转入NICU的发生率明显升高，转科的主要原因为新生儿高胆红素血症、新生儿湿肺、感染等。

ICP引起胎死宫内一直是国内外研究中关注的焦点。目前，对于突发胎死宫内的机制尚无定论，且没有有效的检测手段，如屈王蕾等[11]认为单纯的无应激试验（non-stress test，NST）、改良的生物物理相评分虽然可作为胎儿宫内监护的常规方法，但不能作为ICP围生儿预后的预测指标。但是在早期研究中胎死宫内的发生率高于近期的研究，这个现象大多被归因于积极的ICP管理策略、严密的产前监测及在37周左右选择性的分娩。由于本研究病例数有限，2例死胎病例无法得出有效的统计学数据，但在最近的一项关于ICP患者胎儿结局的研究[12]中显示，积极处理的ICP病例死胎的数量相对于普通人群并没有显著的增加。故目前认为早期干预、积极治疗及适时终止妊娠、选择性的剖宫产等措施可明显降低围生儿的病死率。

由于ICP对胎儿的危害较大，目前临床上重度ICP一般在严密监护下，接近或达到孕36周即选择行剖宫产术以终止妊娠[13]。在本研究中发现早发型ICP患者中重度ICP的发生率高达47.7%，但是在早产、胎儿宫内生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息、剖宫产发生率及新生儿出生体质量方面并不比晚发型ICP患者的发生率明显升高，这也许说明对早发型ICP患者早期发现，早期治疗可以有效改善围生儿预后，使其与晚发型ICP患者预后相当。而早发型ICP组在新生儿转入NICU的发生率上明显高于晚发型ICP组，提示长期的高母血胆酸水平的刺激对胎儿的影响无法忽视，故需将早发型ICP患者列为重点管理对象。早发型ICP发病时间早，病程长，病情重，早期干预很有必要，建议在早孕建卡及孕24～28周时均行产妇血清胆汁酸及肝酶值的检测，及早发现隐匿的早发型ICP患者，积极治疗，尽量延长孕周，改善围生儿预后，减少围生儿并发症。

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（本文编辑：吴健敏）

Clinical studies of pregnant outcome of early-onset intrahepatic cholestasis of pregnancy

CHEN Cong1, CHEN Lingxiang1, WU Xueqing2. 1.Department of Obstetrics and Gynecology, the Third Clinical College of Wenzhou Medical University, Wenzhou People’s Hospital, Wenzhou, 325000; 2.Department of Obstetrics and Gynecology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015

Objective: To analyze the clinical characteristics and perinatal outcome of early-onset intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP). Methods: A total of 226 ICP cases were collected in the Third Clinical College of Wenzhou Medical University between Jan 2010 and Dec 2013. According to the onset time of ICP, patients were divided into early-onset ICP group (onset time＜28 gestational weeks) and late-onset ICP group (onset time≥28 gestational weeks), 200 normal pregnant women were randomly enrolled as controls. The levels of maternal serum total bile acid (TBA), total bilirubin (TBIL), alanine aminotransferase (ALT) and serum total bile acid (TBA) were evaluated. The perinatal outcome were assessed. Results: ①The maternal serum concentrations of TBA in early-onset ICP group were higher than that in late-onset ICP group before and after treatment, and the difference between the two groups was statistically significant (P＜0.05). ②The early-onset ICP group had significant higher (P＜0.05) incidence of admission to the neonatal unit compared to the late-onset ICP group and the control group. There was no significant difference (P＜0.05) in incidence of premature delivery, fetal distress, fetal growth retardation, newborn asphyxia, cesarean section and average birth weight between the early-onset ICP group and the late-onset ICP group. ③The ICP group had significant higher (P＜0.05) incidence of premature delivery, fetal distress, cesarean section and admission to the neonatal unit when compared to the control group. The average birth weight in the ICP group was lower than that in the control group. Conclusion: The ICP patients presents worse clinical manifestations than the controls. And ICP is much more likely to lead to fetal distress. The level of serum TBA is markedly elevated in the early-onset ICT patients. The incidence of admission to the neonatal unit is significantly higher compared to the controls. We can’t ignore the long-term management ofpatients with early-onset ICP.

cholestasis; intrahepatic; fetal distress; fetal death; pregnancy outcome

R714.255

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.08.012

2015-01-08

陈聪（1980-），女，浙江温州人，主治医师。

吴雪清，教授，硕士生导师，Email：wuxueqing.37@hotmail.com。