新型含三氮唑苯并恶二唑衍生物的合成

曹文艳, 张春香, 梁敏, 邓艳, 周路, 申有名



新型含三氮唑苯并恶二唑衍生物的合成

曹文艳, 张春香, 梁敏, 邓艳, 周路, 申有名

(湖南文理学院化学化工学院, 湖南常德, 415000)

以二甲基吡啶胺、炔丙基溴和4-碘苯酚为原料, 通过亲核取代反应、叠氮化反应、Click反应合成了中间体三氮唑化合物3, 以2, 6-二氯苯胺为原料经氧化反应、环化反应、硝化反应合成了中间体6, 中间体3与6反应, 合成了一种新型含三氮唑苯并恶二唑类化合物7, 其结构经1H NMR和MS进行了表征。

三氮唑; 苯并恶二唑; 合成; 表征

苯并恶二唑类化合物是一类重要的五元杂环化合物, 又是一种特殊的荧光药物先行体[1], 具有良好的生理活性, 如降血压、防白血病、抗癌、抗病毒扩散等[2-3], 对艾滋病病毒也有特殊的抑制作用[4-5]。此外, 含有三氮唑基结构的化合物[6]既具有芳香环的稳定性和很好的生物兼容性, 又具有很强的生物活性, 很多三氮唑衍生物作为抗菌、抗肿瘤、抗炎症、抗高血压等[7-10]药物已应用于临床。因此, 本文通过将三氮唑引入到苯并恶二唑母体中, 得到了一种未见文献报道的新型含三氮唑基苯并恶二唑类化合物,以期实现活性成分的优化叠加, 如抗癌、杀菌、消炎等作用。

1 仪器与试剂

仪器: Varian INOVA-500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂, TMS为内标); Agilent 1100型液质联用仪。

试剂: 二甲基吡啶胺, 炔丙基溴(80%的甲苯溶液), 2, 6-二氯苯胺, 均来自Aladdin; 4-碘苯酚、碳酸钾、叠氮化钠、碘化亚铜、抗坏血酸钠、N, N′-二甲基乙二胺、五水硫酸铜, 均为分析纯, 均来自国药集团化学试剂有限公司; 乙腈经干燥处理后使用。其他试剂均为市售分析纯。

2 化合物的合成

2.1 合成路线

化合物的合成路线如图1(a), (b)所示。

图1 化合物的合成路线

2.2 合成过程

(1) 化合物1的合成。在25 mL的二颈烧瓶中, 加入二甲基吡啶胺(0.40 g, 2 mmol)、碳酸钾(0.55 g, 4 mmol)和8 mL干乙腈, 再加入80%炔丙基溴甲苯溶液(0.3 mL, 2.1 mmol)。室温搅拌反应3 h, 过滤, 旋干, 柱层析, 洗脱剂为二氯甲烷/甲醇= 20∶1, 得化合物1, 黄色的油状物0.45 g, 其产率为95%。

(2) 化合物2的合成。氮气保护下, 在100 mL的三颈烧瓶中, 加入4-碘苯酚(1.76 g, 8 mmol)、叠氮化钠(1.04 g, 16 mmol)、碘化亚铜(0.15 g, 0.8 mmol)、抗坏血酸钠(0.08 g, 0.4 mmol)、N, N′-二甲基乙二胺(0.11 g, 1.2 mmol)、20 mL二甲亚砜和4 mL水。室温搅拌反应24 h, 将反应液倒入80 mL饱和食盐水中, 用乙酸乙酯萃取3次, 合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 旋干, 经柱层析, 洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯= 3∶1, 得化合物2, 黑色固体1.04 g, 其产率为96%。

(3) 化合物3的合成。具体合成过程路线见图1。在100 mL的三颈烧瓶中, 加入化合物1(0.24 g, 1 mmol)、化合物2 (0.14 g, 1 mmol)、15 mL乙醇和15 mL水, 再加入新配制的0.1 mol/L抗坏血酸钠溶液(1 mL, 0.1 mmol)和0.1 mol/L的硫酸铜溶液(1 mL, 0.1 mmol)。黑暗室温剧烈搅拌反应12 h, 减压移去溶剂, 用二氯甲烷萃取3次, 合并有机层, 有机层用3 mol/L的氢氧化钠溶液、饱和食盐水分别洗涤2次, 无水硫酸镁干燥, 旋干, 经柱层析, 洗脱剂为二氯甲烷/甲醇= 20∶1, 得化合物3, 黄色固体0.26 g, 其产率为70 %。1H NMR (500 MHz, CDCl3):8.52 (2 H, d,= 4.5 Hz),7.84 (1 H, s), 7.71 (2 H, m), 7.63 (2 H, d,= 8.0 Hz), 7.34 (2 H, d,= 8.5 Hz), 7.20 (2 H, t,= 8.5 Hz), 6.87 (2 H, d,= 8.5 Hz),3.94 (2 H, s),3.90(4 H, s)。

(4) 化合物4的合成。在250 mL的三颈烧瓶中, 加入2, 6-二氯苯胺(4.86 g, 30 mmol)和冰醋酸(80 mL)。室温搅拌下缓慢滴加30%过氧化氢(10 mL), 滴加完后在室温下继续搅拌48 h。抽滤, 得到黄色片状固体。将粗产品用冰醋酸重结晶, 冷却后析出白色晶体, 抽滤, 用乙醇再次重结晶, 在真空中干燥得化合物4共4.52 g, 其产率86%。1H NMR (500 MHz, CDCl3):7.51 (1 H, m), 7.48 (2 H, d,= 8.0 Hz)。

(5) 化合物5的合成。氮气保护下, 在100 mL的三颈烧瓶中, 加入叠氮化钠(2.00 g, 30 mmol)和30 mL二甲亚砜, 搅拌溶解后再加入化合物4 (3.52 g, 20 mmol)。加热升温至100 ℃, 有气泡产生时停止加热, 等到停止冒泡后继续加热至120 ℃。反应1 min后, 将反应体系倒入盛有50 mL水的烧杯中, 抽滤, 将粗产品用乙醇重结晶, 得化合物5, 针状晶体2.80 g, 其产率91%。1H NMR (500 MHz, CDCl3):7.75 (1 H, d,= 9.0 Hz), 7.43 (2 H, m)。

(6) 化合物6的合成。在100 mL三颈烧瓶中加入化合物5 (1.55 g, 10 mmol)和98 %硫酸(15 mL), 搅拌加热至60 ℃, 再滴加硝酸钠(1.02 g, 12 mmol)的50 %硫酸溶液(5 mL)。滴毕升温至85 ℃, 反应1 h。将溶液倒入冰水中, 有橘黄色固体析出。抽滤, 粗产品用乙醇重结晶, 得化合物6, 黄色针状晶体1.83 g, 其产率95 %, 测得熔点96～97 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3):8.48 (1 H, d,= 8 Hz), 7.67 (1 H, d,= 7.5 Hz)。

(7) 化合物7的合成。具体合成过程路线见图2。在25 mL的二颈烧瓶中, 加入化合物3 (0.19 g, 0.5 mmol)、碳酸钾(0.14 g, 1 mmol)和5 mL二甲基甲酰胺, 再加入化合物6 (0.12 g, 0.6 mmol)。室温搅拌反应6 h, 过滤, 旋干, 柱层析, 洗脱剂为二氯甲烷/甲醇= 20∶1, 得化合物7, 黄色固体0.25 g, 其产率94%。1H NMR (500 MHz, CDCl3):8.52 (2 H, d,= 4.5 Hz),8.43 (1 H, d,= 8 Hz),7.84 (1 H, s), 7.71 (2 H, m), 7.63 (2 H, d,= 8.0 Hz), 7.47 (2 H, d,= 8.5 Hz), 7.20 (2 H, t,= 8.5 Hz), 7.12 (1 H, d,= 7.5 Hz), 7.06 (2 H, d,= 8.5 Hz),3.94 (2 H, s),3.90 (4 H, s); MS: m/z: 536 [M+H]+。

3 结果与讨论

在碱性溶液中, 二甲基吡啶胺与炔丙基溴发生亲核取代反应, 合成了化合物1, 产率很高。在化合物2的合成中, 以碘化亚铜和抗坏血酸钠作为催化剂, 以二甲亚砜和水作为混合溶剂, 提高了反应产率。化合物3的合成是经典的Click反应。本文以抗坏血酸钠和五水硫酸铜作为催化剂, 以乙醇和水作为混合溶剂, 反应条件温和, 产率比较高。在化合物6的合成中, 以2, 6-二氯苯胺为原料, 经氧化、环化、硝化等3步反应得到, 反应条件温和, 操作简单[11]。化合物7的合成在碳酸钾溶液中发生亲核取代反应, 产率很高。

4 结论

本文设计并合成了一种新型含三氮唑苯并恶二唑类化合物, 采用核磁共振和质谱对其进行了结构表征。结果表明, 该实验路线原料易得, 反应条件温和, 产物后处理简单, 实验每步收率都比较高, 产物总收率高达69％。

参考文献：

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(责任编校:刘晓霞)

Synthesis of new triazoly benzooxadiazole derivatives

Cao Wenyan, Zhang Chunxiang, Liang Min, Deng Yan, Zhou Lu, Shen Youming

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Hunan University of Arts and Science, Changde 415000, China)

An intermediate triazole compound 3 is synthesized via electrophilic substitution reaction, azidation reaction and Click reaction from bis (2-picolyl) amine, propargyl bromide and 4-iodophenol; intermediate 6 is synthesized from 2, 6-dichloroaniline by oxidation reaction, cyclization reaction and nitration reaction; a new triazoly benzooxadiazole compound is obtained by the reaction of intermediate 3 with intermediate 6; its structureis characterized by1H NMR and MS.

triazole; benzooxadiazole; synthesis; characterization

10.3969/j.issn.1672–6146.2015.04.008

O 626.2

1672–6146(2015)04–0033–03

张春香, cxzhang81@163.com; 曹文艳, 1436223006@qq.com。

2015-05-10

材料科学与工程湖南省大学生创新训练中心大学生研究性学习和创新性实验计划项目(15YCYB05);湖南文理学院科学研究项目(14YB05);湖南省十二五重点建设学科—应用化学资助。