基于中医传承辅助系统治疗原发性肝癌方剂组方规律分析

任 婕 翟志光

（1北京市石景山区中医医院内科，北京100043；2中国中医科学院中医基础理论研究所，北京100700）

基于中医传承辅助系统治疗原发性肝癌方剂组方规律分析

任 婕1翟志光2

（1北京市石景山区中医医院内科，北京100043；2中国中医科学院中医基础理论研究所，北京100700）

目的基于中医传承辅助系统分析治疗原发性肝癌方剂的组方规律。方法收集中国期刊全文数据库(CNKI)中医药治疗原发性肝癌的文献，将方剂信息录入中医传承辅助系统(V1.1)，运用中医传承辅助系统软件中集成的数据挖掘方法，分析治疗原发性肝癌方剂组方规律。结果对筛选的318首治疗原发性肝癌的处方进行分析，得到方剂中药物的应用频次、药物之间的关联规则，演化得到核心组合80个，新处方19个。结论利用中医传承辅助系统分析并阐明了治疗原发性肝癌方剂的组方规律，为原发性肝癌的中医临床治疗和新药开发提供依据和参考。

原发性肝癌；中医传承辅助系统；组方规律；方剂学；文献研究

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在恶性肿瘤中居第二位。全世界每年平均约25万人死于肝癌，而我国约占其中的45%［1］。本病起病隐匿，早期缺乏典型症状。临床症状明显者，病情大多已进入中晚期。近年来，原发性肝癌临床治疗方法虽然在手术、局部治疗、靶向治疗等方面取得了新成就，但复发和转移率高、生存期短等诸多难题一直未能有效解决［2］。在西医治疗基础上联合中药治疗在改善症状，调节机体免疫功能，减少西药不良反应，提高患者生存质量等方面有一定的优势。

本文通过收集近10年现代期刊文献中治疗原发性肝癌的方剂，运用中医传承辅助系统分析其组方规律，挖掘其用药特点，为原发性肝癌的中医临床治疗和新药开发提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源进入CNKI(中国期刊全文数据库)检索页面，选择高级检索，选用检索词“肝癌”，并含“中医药”。检索项选“主题”，匹配选“模糊”，排序方式选“时间”，检索期限为2005年1月1日—2014年12月31日，其余为默认。检索到与“肝癌”相关的文献记录共计850条。

1.2 选择标准

1.2.1 纳入标准选择中医和中西医结合临床辨证治疗原发性肝癌的相关文献，以及专家学术思想研究等文章中含有对原发性肝癌进行论治并提供治疗方剂的文献。

1.2.2 排除标准①明确诊断为继发性肝癌或诊断为原发性肝癌伴有其他系统合并症者。②文献综述、实验研究、科普文献及个别重复出现的文章。③少数民族医药如藏药、苗药等治疗原发性肝癌的文献。

依据上述选择标准，在850篇相关文献中筛选出符合研究条件的期刊文献共计143篇，整理后共得出318首方剂，记作318条数据记录。

1.3 中药名称的规范参考《中国药典》(2010年版)上的中药名称，对期刊文献中的中药名称进行统一规范，如生黄芪、生芪等统称黄芪；蚤休、七叶一枝花统一计作重楼；丹皮记作牡丹皮；元参记作玄参；生甘草记作甘草；夜交藤记作首乌藤；旱莲草记作墨旱莲等。

1.4 数据库的建立及数据分析选择“中医传承辅助系统”(V1.1)的数据管理模块中的“方剂管理”，将整理好的方剂数据逐一进行录入，建立关于原发性肝癌的方剂数据库。然后通过“中医传承辅助系统”中数据分析模块中的“方剂分析”进行统计分析。包括药物频次统计、组方规律分析、新方分析。

2 结果

2.1 药物频次统计对录入数据库的治疗原发性肝癌的318首方剂中的药物进行“频次统计”，可得到319种药物频次从高到低的排序。使用频次在10以上的药物有75味(见表1)。

表1 出现频次10或以上的中药

2.2 基于关联规则的组方规律分析应用关联规则挖掘方法，将支持度个数(表示在所有药物中同时出现的次数)设置为“32”(约相当于整体数据的10%)，得到常用药对及组合56个，中药共24味，见表2，网络视图见图1。

表2 治疗原发性肝癌的药对组合模式(支持度为10%)

续表2治疗原发性肝癌的药对组合模式(支持度为10%)

图1 治疗原发性肝癌的药物组合模式(支持度为10%)

2.3 基于熵聚类的方剂组方规律分析

2.3.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，选择相关系数为10，惩罚系数为5，进行关联度分析，得到关联系数>0.02的药对14个，见表3。

表3 基于改进的互信息法的原发性肝癌方剂中药物间关联度分析

2.3.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，按照相关系数与惩罚系数的约束（相关度10，惩罚系数5），应用复杂系统熵聚类方法，演化得到3～4味药的核心组合，共计80个，结果见表4。

表4 基于复杂系统熵聚类的原发性肝癌方剂中药物核心组合

2.3.3 无监督熵层次聚类的新处方分析在以上核心组合的基础上，进一步通过无监督的熵层次聚类算法，提取用于新方聚类的核心组合38个，这些组合中对应的两个组合可以聚合成治疗原发性肝癌的19个新方，见表5，网络视图见图2。

图2 治疗原发性肝癌的新处方药物网络

表5 原发性肝癌新方剂

3 讨论

中医传承辅助系统软件是由中国中医科学院中药研究所与中国科学院自动化研究所联合开发的一种针对中医药数据分析处理的软件。该软件以方剂分析为突破点，集成关联、规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等数据挖掘方法，可实现“数据录入→数据管理→数据查询→数据分析→分析结果输出→网络可视化展示”等功能［3］，可用于名老中医经验继承、临床医师个体经验总结、方剂组方规律分析及新药处方发现等领域［4］。本研究选取原发性肝癌作为研究对象，主要通过运用中医传承辅助系统软件中集成的无监督数据挖掘方法，对其组方规律进行探讨。

肝癌属中医“肝积”、“脾积”、“癥积”、“黄疸”、“臌胀”。中医认为本病多由于感受湿热，毒邪迁延留滞，七情郁结，饮食内伤等所致肝脾失和，气血痰毒瘀结脉络，日久渐聚结成块停于胁腹而成。本虚标实、因虚致病、因病致实为总的病机［5］。治疗上围绕肝郁脾虚、湿热瘀毒的病机核心，以疏肝健脾、祛湿化瘀，清热解毒为治疗大法。热毒伤及肝肾之阴，又当以祛邪滋阴为要。

从结果中看，治疗原发性肝癌的318首方剂中共使用了319味中药，用药频次居于前五位的依次是补益药、清热药、活血化瘀药、利水渗湿药和理气药。本研究结果与刘嘉辉等［6］报道的中医药治疗原发性肝癌用药规律基本一致。其中用药频次居于前10位的中药中茯苓、白术、甘草、黄芪、党参为益气健脾药，白芍、当归为补血药，白花蛇舌草、半枝莲为清热解毒药，柴胡为疏肝理气药。如使用频次较高的茯苓，味甘能健脾补中，益心脾而助生化之源，淡能祛湿利窍，性平和缓，补而不峻，利而不猛，既可扶正，又可祛邪。研究表明茯苓乙酸乙酯提取物对肝癌细胞株（HepG2）有明显的抑制增殖作用［7］。又如白花蛇舌草，味微苦甘性寒，功能清热解毒利湿，其主要化学成分有熊果酸、免疫多糖、乌索酸、白花蛇舌草素等，有增强免疫活性、抗氧化和抗肿瘤活性，白花蛇舌草挥发油提取物对肝癌HepG2细胞生长有明显抑制作用［8］。总结上述用药特点提示中药治疗原发性肝癌以补益药为主，清热解毒、活血化瘀、利水渗湿药、理气药为辅。符合其病位在肝，其本在脾的中医病机本质［9］。

应用关联规则的挖掘方法得到的56个常用药物组合，以改进的互信息法分析的14个关联药对及由此演化出的80个核心组合，如党参与黄芪、白术、茯苓(益气健脾)，白术、茯苓与柴胡，白术与川楝子(疏肝健脾)，半枝莲与白花蛇舌草、鳖甲(清热解毒、活血散结)，纵观这些核心组合，大都以益气健脾，清热解毒，活血化瘀，理气药相互配伍组成，体现了标本兼治的治疗原则。

基于无监督的熵层次聚类分析得到的38个新组合基础上，进一步聚类分析得到19个新处方。其中处方1：厚朴，泽泻，蒲公英，牡丹皮，熟地黄，山茱萸，该方中山茱萸酸温滋肾益肝，牡丹皮性微寒，凉血而清肝胆之火，两药相配“补中寓泻”；熟地黄滋肾阴，泽泻善泻肾经之相火，两药合用共奏泻虚火之功效；蒲公英清热解毒，疏郁散结，厚朴行气消积，全方既能滋补肝肾扶正固本，又有泻火解毒祛邪之效，可用于本病肝肾阴虚兼热毒证。处方2：白术，北沙参，生地黄，麦冬，益气养阴生津为主，适用于肝癌患者在经手术、放化疗、介入等现代医学方法治疗后，表现为气阴耗伤，阴虚内热之证者；处方3，处方6：均长于清热解毒，软坚散结，处方4长于行气活血，化瘀散结，以上三方适用于久病瘀毒较重者。处方5，处方13：两方均以养阴柔肝药为基础，分别加柴胡、川楝子疏肝解郁，条达肝气，行气止痛，类似“一贯煎”组方之意，可用于本病肝阴亏虚，肝失疏泄所致胸胁或少腹胀痛者。处方7，处方10，处方11，处方12：均以清热解毒利湿为主，适用于肝胆湿热证，其中处方7、处方11均含茵陈，该药味苦而性凉，功专清热利湿，利胆退黄，善清利脾胃肝胆湿热，为治黄疸要药，可用于本病伴有湿热黄疸者，功效与古方“茵陈蒿汤”类似。处方8，处方17，处方18，处方19：以上诸方均以活血化瘀，散结止痛药为主，适用于本病瘀血重，疼痛症状较为明显者。处方9，处方14，处方15，处方16：以上四方均以益气健脾，化湿和胃药为主，适用于脾胃气虚，湿浊中阻之证。以上新方均体现了中医治疗原发性肝癌以扶正为主，祛邪抗肿瘤为辅的基本大法。

本研究结果为中医药治疗原发性肝癌的基础和临床研究提供了新思路、新方法，为新药的研发提供了有益的线索，也为临床遣方用药提供了一定的参考。但核心组合及新处方的作用机制及临床价值，尚需要通过实验研究、临床应用等进一步验证。

［1］葛均波，徐永健.内科学［M］.8版.北京：人民卫生出版社，2014：429.

［2］陈群伟，凌昌全.“治未病”思想在原发性肝癌防治中的指导作用［J］.中华中医药学刊，2010，28(6)：1173.

［3］卢朋，李健，唐仕欢，等.中医传承辅助系统软件开发与应用［J］.中国实验方剂学杂志，2012，18(9)：3.

［4］李健，卢朋，唐仕欢，等.基于中医传承辅助系统的治疗肺痈方剂组方规律分析［J］.中国实验方剂学杂志，2012，18(2)：255.

［5］郭永涛.中西医结合内科学［M］.北京:学苑出版社，2005：248，255.

［6］刘嘉辉，邓金凤，何洁茹，等.中医药治疗原发性肝癌用药规律文献分析［J］.中医杂志，2014，55(18):1592．

［7］邬兰.茯苓乙酸乙酯提取物抗肿瘤活性成分研究［D］.湖北：湖北中医药大学硕士研究生论文，2012.

［8］王丽丽，林婧.白花蛇舌草挥发油对人肝癌细胞HepG2增殖的抑制作用［J］.福建中医药，2013，44(3):60．

［9］花海兵，胡燕姣.中晚期肝癌四大症状皆宜从脾论治［J］.浙江中医杂志，1996，31(12):555.

山茱萸与吴茱萸

山茱萸与吴茱萸只有一字之差，但是两味不同科属、功效各异的中药，不可混淆。

山茱萸又名蜀枣、枣皮，为茱萸科植物山茱萸的果肉，每年秋、冬季果实颜色变红后采摘，除去枝梗和果柄，用文火烘或置沸水中略烫，及时去除果核，干燥即可入药。其性微温，味酸，具有补肝肾、涩精气、固虚脱的功效，用于治疗眩晕耳鸣、腰膝酸痛、阳痿遗精、遗尿尿频、崩漏带下、大汗虚脱、内热消渴等症，为补肾益肝的常用中药。《药品化义》载：“山茱萸，滋阴益血，主治目昏耳鸣，口苦舌干，面青色脱，汗出振寒，为补肝助胆良品。”《医学衷中参西录》亦载：“山茱萸，大能收敛元气，振作精神，固涩滑脱。收涩之中兼具条畅之性，故又通利九窍，流通血脉，治肝虚自汗，肝虚胁疼腰疼，肝虚内风萌动，且敛正气而不敛邪气，与其他酸敛之药不同，是以《本经》谓其逐寒湿痹也。”滋补肾阴的中成药六味地黄丸就有山茱萸这味药。

吴茱萸又名吴萸、左力，为芸香科植物吴茱萸的未成熟果实，性温，味辛苦，有毒。据测定，含有挥发油，主要为吴茱萸烯、罗勒烯、吴茱萸内酯醇等，还含有吴茱萸酸、吴茱萸碱、吴茱萸次碱、吴茱萸因碱和吴茱萸卡品碱等成分，具有温中、止痛、理气、燥湿的功效，用于治疗呕逆吞酸、厥阴头痛、脏寒吐泻、脘腹胀痛、口疮溃疡、齿痛、疝气、脚气、湿疹及黄水疮等症，为开郁化滞、逐冷降气的常用药。《本草纲目》载：“吴茱萸，辛热能散能温，苦热能燥能坚，故所治之证，皆取其散寒温中，燥湿解郁之功而已。”《本草便读》亦载：“吴茱萸，辛苦而温，芳香而燥，本为肝之主药，而兼入脾胃者，以脾喜香燥，胃喜降下也。其性下气最速，极能宣散郁结，故治肝气郁滞，寒浊下踞，以致腹痛疝瘕等疾，或病邪下行极而上，乃为呕吐吞酸胸满诸病，均可治之。”

由此可见，山茱萸以补肝肾、涩精缩尿等功效见长，为补肝益肾的常用药；吴茱萸则以温中散寒止痛之功为主，兼以燥湿解郁，两药虽仅有一字之差，科属、功效却截然不同，使用时注意区别。

——摘自《中国中医药报》

Analysis of Composition Principles of Prescriptions for Primary Carcinoma of the Liver by Using Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System

RENJie1，ZHAI Zhiguang2

(1.Department of InternalMedicine，ShijingshanHospitalof TCM，Beijing100043，China；2.Instituteof BasicChineseMedicine，ChinaAcademyof ChineseMedicalSciences，Beijing100700，China)

Objective To analyze the composition principles of the prescriptions for primary carcinoma of the liver by using Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System(TCMISS).Methods The prescriptions used to treatment for primary carcinoma of the liver in China National knowledge Infrastructure(CNKI)were collected and recorded into the TCMISS(V1.1)to build the database，then the composition principles of prescriptions were analyzed by using revised mutual information and complex system entropy cluster in the TCMISS.Results The frequency of each herb included in the database was computed，80 core combinations and 19 new prescriptions were mined from the database based on the 318 prescriptions for primary carcinoma of the liver.Conclusion The composition principles of the prescriptions treated primary carcinoma of the liver were clarified by the TCMISS，which provided the reference for the clinical application and new drug research in the primary carcinoma of the liver treatment.

primary carcinoma of the liver；Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System(TCMISS)；composition principle；Formulas of Traditional Chinese Medicine；literature research

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.12.004

1672-2779（2015）-12-0007-04

：苏玲本文校对：李志更

2015-05-21）