甲状腺透明变梁状肿瘤研究进展

2015-12-20任配友刘嘉王培松综述陈光审校

中国肿瘤临床 2015年15期

任配友刘嘉王培松综述陈光审校

·综述·

甲状腺透明变梁状肿瘤研究进展

任配友刘嘉王培松综述陈光审校

甲状腺透明变梁状肿瘤是新发现的一种原发性甲状腺肿瘤，肿瘤细胞核形态与甲状腺乳头状癌相似，术前常被误诊为甲状腺乳头状癌。甲状腺透明变梁状肿瘤恶性潜能性尚不确定，但目前研究表明一般预后较好，术前或术中误诊常导致甲状腺的全切除，提高术前、术中诊断准确率可缩小手术范围。本研究对甲状腺透明变梁状肿瘤的病理特点、诊断及治疗预后等进行综述。

甲状腺透明变梁状肿瘤甲状腺乳头状癌诊断 MIB1

甲状腺透明变梁状肿瘤（hyalinizing trabecular tu⁃mer，HTT）是一种发病率较低的甲状腺肿瘤，肿瘤细胞排列呈小梁状，间质呈明显的透明样变性。甲状腺透明变梁状肿瘤的恶性潜能尚不确定，但目前研究发现其临床预后较好。HTT的术前诊断较为困难，易与甲状腺乳头状癌及甲状腺髓样癌等混淆。提高术前诊断准确率能明显缩小手术范围。因HTT的细胞核形态与甲状腺乳头状癌有相似之处，甲状腺细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）易将其误诊为甲状腺乳头状癌［1-3］。本研究对目前HTT的病理研究、诊断、治疗及预后等进行综述。

1 命名及分类

Carney等［4］在1987年首先详细报道了11例HTT患者的肿瘤病理形态，因肿瘤包膜完整，绝大多数无侵袭性、无术后复发与转移，HTT在当时被命名为甲状腺透明变梁状腺瘤（hyalinizing trabecular adenoma，HTA）；也有根据肿瘤形态特点将其命名为甲状腺副神经节样腺瘤（paraganglioma-like adenoma of the thy⁃roid，PLAT）等［5-6］。

HTT存在RET/PTC-1、2、3基因重排，细胞核存在类似甲状腺乳头状癌的核沟及核内假包涵体，因此HTT曾被认为是甲状腺乳头状癌的变异类型［7］。但HTT无BRAF基因突变，肿瘤细胞质及细胞膜MIB1免疫组织化学阳性，尤其是其预后良好，明显不同于甲状腺乳头状癌，目前HTT被认为是一种独立的肿瘤，而不是甲状腺乳头状癌的变异类型［8-10］。2004年WHO内分泌系统肿瘤分类将肿瘤命名为甲状腺透明变梁状肿瘤（HTT），并将其定义为一种滤泡源性的肿瘤，呈梁状生长及明显的间质透明样变性［11］。

2 临床特征

甲状腺透明变梁状肿瘤是一种罕见的甲状腺肿瘤。Lee等［12］回顾性研究5 111例因甲状腺占位行甲状腺手术的患者，甲状腺透明变梁状肿瘤占0.2%（10/ 5 111）。HTT好发于中年女性，平均发病年龄为50岁，男女患病率之比为1∶5，肿瘤直径0.5～7.5 cm，目前尚无HTT淋巴结转移的报道。本病临床症状及影像学检查无特异性，患者常以体检发现甲状腺肿物就诊，颈部超声提示甲状腺内边界清晰的低回声结节，HTT超声形态与甲状腺腺瘤相似［13］。

3 病理学特征

3.1 形态学

3.1.1 大体形态 HTT一般为单发实质性结节，呈圆形或椭圆形，与甲状腺乳头状癌不同的是，多数HTT有包膜或界限清晰，除少数个案报道外，绝大多数肿瘤无包膜、血管侵犯倾向。肿瘤组织多数＜3 cm，切面黄色、粉红色、橘红色或白色等［13-14］。

3.1.2 组织学形态 HTT细胞呈梁状、类似巢状器官样排列，梁状间质呈PAS染色阳性，刚果红染色阴性，小梁间沉积大量的透明样变性基膜样物质，Ⅳ型胶原及层黏连蛋白抗体染色阳性［13］。细胞呈多角形、梭形，细胞边界模糊，核质比较低，胞质嗜酸性，胞质丰富，苏木精-伊红染色（H&E）胞质淡染，呈淡紫色或淡蓝色。细胞核圆形或卵圆形，可见核内假包涵体及核沟，核分裂象、核重叠少见［13-15］。

H&E染色后，HTT细胞质内常可见直径2～5 μm淡黄色圆形物质（胞质黄色小体）位于细胞核周围。胞质黄色小体也可出现于甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状腺瘤、甲状腺嗜酸性细胞瘤，但HTT胞质黄色小体出现的频率远高于甲状腺乳头状癌及甲状腺滤泡状肿瘤［16］。电镜下HTT细胞呈巢状排列并被电子致密的基膜样物质围绕，细胞核内可见胞质成分，细胞核内见较大核仁，核仁周围偶见晕环，细胞膜延伸并埋入透明样变物质内［15］。

3.2 免疫组织化学

HTT为甲状腺滤泡源性肿瘤，甲状腺球蛋白（TG）、甲状腺转录因子（TTF-1）免疫组织化学均阳性。增殖细胞核抗原Ki-67是与细胞周期相关的蛋白质，在G0期以外的细胞周期均有表达，以Ki-67不同抗原决定簇制备出的抗体包括MIB1、7B11、KIS5等。通常Ki-67免疫组织化学着色部位为细胞核，但以MIB1处理HTT细胞，HTT细胞包膜或细胞质呈特异性Ki-67染色阳性，有报道HTT细胞膜或细胞质MIB1染色阳性率约70%～100%［17-18］，但仅使用MIB1鼠单抗时才出现这种现象，使用其他类型Ki-67抗体时未出现细胞膜着色。MIB1免疫组织化学阳性率还受操作过程的影响，具体机制目前尚未明确，而甲状腺乳头状癌及髓样癌细胞膜或细胞质并无MIB1着色［19-21］。

Gaffney等［22］报道了58例HTT肿瘤患者Galec⁃tin-3免疫组织化学结果，其中60%呈阴性或弱阳性，40%呈弱阳性。Park等［20］对HTT肿瘤组织行免疫组织化学检测发现CgA、高分子量CK蛋白呈不同程度的阳性，而降钙素（Calcitonin）、突触素（Syn）染色阴性。HTT肿瘤组织CK19免疫组织化学呈阴性或部分阳性［17，20］。

3.3 分子病理学

目前研究表明HTT存在与甲状腺乳头状癌相似的RET/PTC基因重排，但RET/PTC基因重排并非甲状腺乳头状癌所特有，也可出现于慢性淋巴细胞性甲状腺炎中［23-25］。HTT肿瘤细胞RET/PTC基因重排率可达47%（13/28），但并无甲状腺乳头状癌常有的BRAF及N-ras突变［26］。microRNA（miRNA）（146b，-181b，-21，-221，-222）在甲状腺乳头状癌中均有不同程度的上调，但HTT中未发现相应micro RNA的上调［27］。

4 诊断

目前国内报道的HTT患者仅30例左右，以个案报道为主，刘丽燕等［28］报道的6例HTT患者中，5例行术中快速病理，均未能诊断为HTT。有报道HTT进展一般呈良性，提高术前诊断准确率能避免过度的手术治疗。Carney等［4］于1987年提出HTT的诊断要点：肿瘤呈单发或多发结节，边界清晰或有包膜；细胞呈圆形、椭圆形或梭形，细胞核有核沟及核内假包涵体形成；有小梁结构形成，小梁间质透明样变性；肿瘤组织甲状腺球蛋白免疫组织化学染色呈阳性，降钙素阴性。

在超声成像上HTT多表现为圆形或椭圆形结节，呈实质性（91.7%）、低回声（87.5%），边界清晰，彩色多普勒可显示结节周边及内部血流信号，HTT的超声成像类似甲状腺腺瘤，部分结节超声显像也可表现为边界不清及类似甲状腺乳头状癌的低回声，但无细点状钙化［12，29］。HTT的甲状腺超声显像无特异性，单纯甲状腺超声并不能确诊。

HTT在甲状腺细针穿刺（FNA）细胞学上表现为：血色背景，肿瘤细胞核质比较低，细胞呈圆形或梭形，沿透明样变物质呈放射状排列，细胞核可见核沟及核内假包涵体。HTT梁状间质富含透明样变物质，细胞核存在核沟、核内假包涵体，FNA诊断具有一定难度，易将其误诊为甲状腺髓样癌或甲状腺乳头状癌。当HTT的超声显像为良性表现，而FNA怀疑甲状腺乳头状癌时，应想到HTT的可能性。甲状腺粗针穿刺提供肿瘤组织量大，能提高术前诊断准确率［23，29］，但并发症较FNA多，临床上FNA的应用更为广泛。FNA联合细胞免疫染色，当细胞膜或细胞质出现MIB1显色时常提示肿瘤为HTT［3，18］。另外HTT出现淡黄色圆形物质（胞质黄色小体）的频率大于甲状腺乳头状癌，当FNA细胞见胞质黄色小体时，有助于对HTT的诊断。

术中快速病理获取甲状腺组织量大，根据HTT典型形态学特点，诊断准确率明显高于FNA，在一定程度上避免了过度手术治疗，但仍有一部分肿瘤误诊为甲状腺乳头状癌或甲状腺髓样癌［30］。常规病理虽能准确诊断HTT，但对手术方式的选择无帮助，当病理特征符合HTT组织结构特点，免疫组织化学染色TG（+）、TTF（+）、Calcitonin（-）、Syn（-），尤其当细胞膜或细胞质MIB1（+）时多能确诊为甲状腺透明变梁状肿瘤［31］。

5 鉴别诊断

5.1 甲状腺乳头状癌

甲状腺乳头状癌细胞核与HTT相似，免疫组织化学染色均为TG（+）、TTF（+）、Calcitonin（-），并且两者均存在RET/PTC基因重排。但甲状腺乳头状癌常无清晰包膜，细胞核分裂象及核重叠多见，细胞外缺少透明样变性的间质，MIB1免疫组织化学染色可表现为细胞核着色，细胞质及细胞膜MIB1为阴性，HBME-1及galectin-3为阳性，而HTT免疫组织化学染色HBME-1常为阴性，galectin-3染色呈阴性或弱阳性，MIB1染色表现为细胞质、细胞膜着色［9］。除存在RET/ PTC基因重排外，甲状腺乳头状癌常有的BRAF及N-ras突变。此外microRNA（miRNA）（146b，-181b，-21，-221，-222）在甲状腺乳头状癌有不同程度的上调，检测肿瘤组织micro RNA对两者鉴别具有一定价值。

5.2 甲状腺髓样癌

甲状腺髓样癌来源于滤泡旁细胞，能分泌降钙素，甲状腺髓样癌细胞外间质有淀粉样变性物质沉积，镜下表现与HTT间质的透明样变性相似，但甲状腺髓样癌间质PAS染色阴性、刚果红染色阳性，HTT间质为基膜样物质，PAS染色呈阳性、刚果红染色为阴性［15］。另外甲状腺髓样癌有时也可出现透明梁状结构，但免疫组织化学染色Calcitonin（+）、CgA（+）、Syn（+）、CEA（+）［32］。

5.3 甲状腺副神经节瘤

甲状腺副神经节瘤起源于头颈部副神经节，包被在甲状腺被膜内，多成巢状或片状排列，细胞质丰富，形态学与HTT相似，但甲状腺副神经节瘤起源于神经组织，免疫组织化学染色TG（-）、CgA（+）、Syn（+）、NSE（+）［33］。

6 治疗及预后

自Carney等［4］1987年首次报道11例HTT患者，甲状腺透明变梁状肿瘤的恶性潜能一直备受关注。HTT的手术治疗方式类似甲状腺腺瘤的术式，以腺叶切除术为主。2008年Carney等［13］报道119例HTT患者中，仅1例患者有肿瘤包膜、血管侵犯及肺部转移，58例行甲状腺腺叶切除术，25例行甲状腺次全切除术，25例行甲状腺全切除术，随访时间为13个月至48年，均未发现肿瘤复发的证据，也未发现因HTT导致的患者死亡。Giove等［34］回顾性研究20年内10例接受手术的HTT患者，未发现肿瘤复发，故认为HTT是一种低度恶性的肿瘤，术后需长期随访。Gaffney等［22］报道8例HTT肿瘤患者，平均随访时间为10年，均未发现肿瘤复发，对HTT肿瘤组织galectin-3免疫组织化学染色结果分析发现，染色强度介于甲状腺腺瘤与腺癌之间，并认为galectin-3免疫染色强度可能与HTT的生物学行为有关。有报道HTT患者中仅个别案例有包膜侵犯［13］，其余患者均无淋巴结转移或远处转移，术后随访未发现因HTT导致的复发或死亡。

对于无包膜侵犯的甲状腺透明变梁状肿瘤，应采取以肿瘤所在腺叶的腺叶切除术，避免过度手术治疗，术后无需131I放射治疗。尽管目前研究发现HTT良性进展，但并未排除HTT恶变可能，术后需长期规律随访。

7 结语

甲状腺透明变梁状肿瘤是一种恶性潜能性尚不能确定的肿瘤，目前研究表明HTT预后呈良性，因HTT细胞形态与甲状腺乳头状癌有相似之处，术前诊断有一定难度，临床上FNA检查易误诊为甲状腺乳头状癌，而导致过度手术治疗。尤其是当超声提示甲状腺结节为良性，而FNA怀疑甲状腺乳头状癌时应考虑HTT可能性。探讨HTT的恶性潜能及如何提高术前HTT的诊断率仍是未来HTT研究的方向。

[1] Sung SY,Shen HY,Hsieh CB,et al.Hyalinizing trabecular tumor of thyroid:Does frozen section prevent unnecessarily aggressive operation?Six new cases and a literature review[J].J Chin Med Assoc,2014,77(11):573-577.

[2] Mahajan A,Lin X,Nayar R.Thyroid Bethesda reporting catego⁃ry,suspicious for papillary thyroid carcinoma,pitfalls and clues to optimize the use of this category[J].Cytopathology,2013,24 (2):85-91.

[3] Bakuła-Zalewska E,Cameron R,Gałczyński JP,et al.Hyaline matrix in hyalinizing trabecular tumor[J].Diagn Cytopathol, 2014,29.[Epub ahead of print]

[4] Carney JA,Ryan J,Goellner JR.Hyalinizing trabecular adenoma of the thyroid gland[J].Am J Surg Pathol,1987,11(8):583-591.

[5] Chetty R,Beydoun R,LiVolsi VA.Paraganglioma-like(hyaliniz⁃ing trabecular)adenoma of the thyroid revisited[J].Pathology, 1994,26(4):429-431.

[6] Libbey NP,Hemstreet MK,Butmarc JR,et al.Paragangliomalike adenomas of the thyroid(PLAT):Incidental lesions with un⁃usual features in a patient with nodular goiter[J].Endocr Pathol, 1997,8(2):143-151.

[7] Cheung CC,Boerner SL,Macmillan CM,et al.Hyalinizing tra⁃becular tumor of the thyroid:a variant of papillary carcinoma proved by molecular genetics[J].Am J Surg Pathol,2000,24(12): 1622-1626.

[8] Lloyd RV.Hyalinizing trabecular tumors of the thyroid:a vari⁃ant of papillary carcinoma[J]?Adv Anat Pathol,2002,9(1):7-9.

[9] Zhu H,Qi JP,Wang YW,et al.Hyalinizing trabecular tumorand papillary carcinoma of the thyroid[J].Chin Med J(Engl), 2010,123(20):2832-2835.

[10]Lee S,Hong S,Koo JS.Immunohistochemical subclassification of thyroid tumors with a prominent hyalinizing trabecular pattern[J]. APMIS,2011,119(8):529-536.

[11]Caraci P,Fulcheri A,Ondolo C,et al.Hyalinizing trabecular tu⁃mor of the thyroid:a case report[J].Head Neck Pathol,2011,5 (4):423-427.

[12]Lee S,Han BK,Ko EY,et al.The ultrasonography features of hy⁃alinizing trabecular tumor of the thyroid are more consistent with its benign behavior than cytology or frozen section readings[J]. Thyroid,2011,21(3):253-259.

[13]Carney JA,Hirokawa M,Lloyd RV,et al.Hyalinizing trabecular tumors of the thyroid gland are almost all benign[J].Am J Surg Pathol,2008,32(12):1877-1889.

[14]Casey MB,Sebo TJ,Carney JA.Hyalinizing trabecular adenoma of the thyroid gland:cytologic features in 29 cases[J].Am J Surg Pathol,2004,28(7):859-867.

[15]Ohtsuki Y,Kimura M,Murao S,et al.Immunohistochemical and electron microscopy studies of a case of hyalinizing trabecular tu⁃mor of the thyroid gland,with special consideration of the hyalin⁃izing mass associated with it[J].Med Mol Morphol,2009,42(3): 189-194.

[16]Rothenberg HJ,Goellner JR,Carney JA.Prevalence and inci⁃dence of cytoplasmic yellow bodies in thyroid neoplasms[J].Arch Pathol Lab Med,2003,127(6):715-717.

[17]Lenggenhager D,Maggio EM,Moch H,et al.HBME-1 expres⁃sion in hyalinizing trabecular tumours of the thyroid gland[J].His⁃topathology,2013,62(7):1092-1097

[18]Casey MB,Sebo TJ,Carney JA.Hyalinizing trabecular adenoma of the thyroid gland identification through MIB-1 staining of fine-needle aspiration biopsy smears[J].Am J Clin Pathol,2004, 122(4):506-510.

[19]Hirokawa M,Carney JA.Cell membrane and cytoplasmic stain⁃ing for MIB-1 in hyalinizing trabecular adenoma of the thyroid gland[J].Am J Surg Pathol,2000,24(4):575-578.

[20]Park HS,Kim KM,Bae JS,et al.Diagnostic caveats of immunore⁃activity for Ki67 and chromogranin A in hyalinizing trabecular tu⁃mour of the thyroid[J].J Clin Pathol,2014,67(9):835-839.

[21]Leonardo E,Volante M,Barbareschi M,et al.Cell Membrane Re⁃activity of MIB-1 Antibody to Ki67 in Human Tumors:Fact or Artifact?[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol,2007,15(2): 220-223.

[22]Gaffney RL,Carney JA,Sebo TJ,et al.Galectin-3 expression in hyalinizing trabecular tumors of the thyroid gland[J].Am J Surg Pathol,2003,27(4):494-498.

[23]Kim T,Oh Y L,Kim K M,et al.Diagnostic dilemmas of hyaliniz⁃ing trabecular tumours on fine needle aspiration cytology:a study of seven cases with BRAF mutation analysis[J].Cytopathol⁃ogy,2011,22(6):407-413.

[24]Liu Z,Zhou G,Nakamura M,et al.Encapsulated follicular thyroid tumor with equivocal nuclear changes,so-called well-differentiated tumor of uncertain malignant potential:a morphological,immu⁃nohistochemical,and molecular appraisal[J].Cancer Science,2011, 102(1):288-294.

[25]Sadow PM,Heinrich MC,Corless CL,et al.Absence of BRAF, NRAS,KRAS,HRAS mutations,and RET/PTC gene rearrange⁃ments distinguishes dominant nodules in Hashimoto thyroiditis from papillary thyroid carcinomas[J].Endocrine Pathology,2010, 21(2):73-79.

[26]Salvatore G,Chiappetta G,Nikiforov YE,et al.Molecular profile of hyalinizing trabecular tumours of the thyroid:high prevalence of RET/PTC rearrangements and absence of B-raf and N-ras point mutations[J].Eur J Cance,2005,41(5):816-821.

[27]Sheu S,Vogel E,Worm K,et al.Hyalinizing trabecular tumour of the thyroid—differential expression of distinct miRNAs com⁃pared with papillary thyroid carcinoma[J].Histopathology,2010, 56(5):632-640.

[28]Liu LY,Zhang S,Liu YJ,et al.Hyalinizing trabecular tumours of thyroid:a clinicopathologial analysis of 6 cases[J].J Clin Exp Pathol,2014,30(9):1030-1033.[刘丽燕,张声,刘永建,等.甲状腺透明变梁状肿瘤6例临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志, 2014,30(9):1030-1033.]

[29]Choi WJ,Baek JH,Ha EJ,et al.The ultrasonography features of hyalinizing trabecular tumor of the thyroid gland and the role of fine needle aspiration cytology and core needle biopsy in its diag⁃nosis[J].Acta Radiol,2014,17.[Epub ahead of print]

[30]Sung SY,Shen HY,Hsieh CB,et al.Hyalinizing trabecular tumor of thyroid:does frozen section prevent unnecessarily aggressive operation?Six new cases and a literature review[J].J Chin Med Assoc,2014,77(11):573-577.

[31]Bârsu C,Bârsu M.Medico-historical overview and histopatho⁃logical comments about a hyalinizing trabecular tumor case of thy⁃roid gland[J].Rom J Morphol Embryol,2014,55(3):989-992.

[32]Santosh KV,Raychaudhuri S,Subramanya H,et al.Cytology of hyalinising trabecular adenoma-like variant of medullary thyroid carcinoma[J].J Cancer Res Ther,2011,7(2):189-191.

[33]von Dobschuetz E,Leijon H,Schalin-Jäntti C,et al.A registrybased study of thyroid paraganglioma:histological and genetic characteristics.Endocr Relat Cancer,2015,22(2):191-204.

[34]Giove E,Lavermicocca W,Merlicco D,et al.Diagnosis,surgical, treatment and follow-up of the hyalizing trabecular adenoma of the thyroid[J].Ann Ital Chir,2009,80(6):423-427.

（2015-05-28收稿）

（2015-07-06修回）

（编辑：邢颖）

Research progress on hyalinizing trabecular tumor

Peiyou REN,Jia LIU,Peisong WANG,Guang CHEN

Department of Thyroid Surgery,First Bethune Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China.

Hyalinizing trabecular tumor(HTT)is a primary thyroid tumor discovered 20 years ago.This tumor is usually misdiagnosed as papillary thyroid carcinoma because of their many similar nuclear features.Although controversy has focused on the malignant potential of HTT,results show that this tumor has a favorable clinical prognosis.Improving the preoperative diagnosis of HTT can reduce the scope of operation because misdiagnosis before or during surgery may lead to unnecessary total thyroidectomy.This study reviewed the pathology,diagnosis,therapy,and prognosis of HTT.

hyalinizing trabecular tumor,papillary thyroid carcinoma,diagnosis,MIB1