藏药“蒂达”化学成分及其药理作用研究进展

褚峤，夏从龙(大理学院药学与化学学院，云南大理 671000)

藏药是融合了中医药学等学科经过反复实践形成的独特的医药体系。经过人们几千年经验的总结、方法的摸索，藏药成为我国传统医学密不可分的部分。藏药“蒂达”，又名藏茵陈，是藏药中治疗“赤巴”等热症最具特色常用药，在《晶珠本草》中归为湿生类，属苦味药，具有保肝利胆、清热解毒等作用，临床上用于治疗胆囊炎、胃炎、病毒性肝炎、黄疸性肝炎、尿路感染、血病等症［1－2］。藏药中的成方制剂有200种收载于卫生部藏药标准中，配方中包含“蒂达”的有33种，如十九味草果散、七味红花疏胜散、十味诃子汤散等;近代开发的含有“蒂达”的药物有藏降脂胶囊、流感丸、藏降脂胶囊、紫金肝泰胶囊等［3］。可见，对于肝胆疾病的治疗，“蒂达”类药材具有不可或缺的作用，因其神奇的疗效，被称为“藏药中的奇葩”，加之其药材来源广泛，有效成分含量高，具有广阔的发展前景，随着中医药体系的不断完善，日益受到国内外的关注。为此，笔者对藏药“蒂达”的化学成分及药理作用进行了综述，分析了其研究现状。

1 种类

藏药“蒂达”原植物的来源主要为龙胆科(Gentuanaceae)獐牙菜属(Swertia)和花锚属(Halenia)植物，其余还包括扁蕾属(Gentianopsis)、喉毛花属(Comastoma)和虎耳草科(Saxifragaceae)虎耳草属(Saxifraga)等多种植物。獐牙菜属植物是龙胆科植物一个大属，全世界约170种，我国有79种［4－5］，其中作为“蒂达”的种类约40种，其中青叶胆已收载于《中国药典》(2010版)。花锚属植物全球约有80多种，我国有花锚和椭圆叶花锚(H．elliptica)2种，作为蒂达使用的椭圆叶花锚收载于《青海省中药材标准》、《藏药标准》［6－7］。扁蕾属植物全球约26种，生长于我国的有6种［8］，作为“蒂达”使用的主要药用植物有湿生扁蕾(G．paludosa)、高原扁蕾(G．paludosavar．aipna)、卵叶扁蕾(G．paludosavar．ovato-deltoidea)等。龙胆科喉毛花属植物，该属共有15种，分布于我国的共11种［9］，目前对喉毛花属植物的研究相对于獐牙菜属和花锚属植物较少。长梗喉毛花(Comastoma Psdunlulatum)为喉毛花属植物，《晶珠本草》记载为藏药中的常用药，主要用来治疗肝炎、胆结石等疾病。虎耳草科虎耳草属植物在藏药中称为“松蒂”，是藏药“蒂达”总名称下的次级分类药物之一，有22种(包括变种)，蓖齿虎耳草已被收载于《藏药标准》、《中国药典》(2005、2010年版)附录中以“迭达”之名收载了虎耳草科唐古特虎耳草，《藏药标准》中则以“莲座虎耳草(松蒂)”之名收载了伞梗虎耳草［10－11］。

2 化学成分

现今科学技术不断更新，药物化学学科不断进步，提取分离化合物的效率和技术也随之提高。藏药“蒂达”类植物的化学成分受到学者的关注较早，确定的成分多为口山酮类、黄酮类、环烯醚萜类和三萜类，还有一些生物碱等。

2．1 口山酮及其苷类化合物 口山酮是一类具有特殊结构的化合物，母核为苯并色原酮，有8个位置可被取代，其苷类一般有氧苷键和碳苷键2种存在方式。雏菊叶龙胆酮、1，3，7-三羟基口山酮、8-O-β-D-吡喃葡萄糖-1，3，5-三羟基口山酮3种化合物单体首次从藏茵陈全草中得到［12］;王世盛等从云南獐牙菜中得到2个新的口山酮结构，即1，3，5，8-四羟基-5，6，7，8-四氢口山酮和 9-脱氧-9-(1，3，5，8-四羟基口山酮-7基)-龙胆内酯［13］。近年来，已从40多种獐牙菜中分离鉴定出160多种化合物，可见口山酮类化合物在“蒂达”类植物中含量较高且分布广泛。

2．2 黄酮及其苷类化合物 在“蒂达”类植物中已分离得到多个黄酮及其苷类化合物。异红草素、6''-阿拉伯糖基－异牡荆素、异牡荆素单体是黄飞燕等首次在西南獐牙菜中发现的黄酮类化合物［14］;马瑛从藏茵陈中分离出杨梅素和山奈酚［12］;费曜在蓖齿虎耳草中分离出 2'，4'，5，7-四羟基-5'-甲氧基黄酮等［15］。

2．3 醚萜类及其苷类化合物 环烯醚萜类及其苷类在“蒂达”中普遍存在，是近年来研究较多的一类化合物，如梁娟等从川东獐牙菜中分离得到8-表金吉苷化合物［16］;杨俊梅等从美丽獐牙菜中分离得到獐牙菜苷［17］;李兆云等从宾川獐牙菜中分离得到獐牙菜苦苷［18］;李干鹏等从西南獐牙菜中分离得到獐牙菜苷和龙胆苦苷等［19］。獐芽菜苷、獐牙菜苦苷、龙胆苦苷这3种化合物为“蒂达”类植物的有效成分，应向临床应用方面做进一步的研究与开发。

2．4 三萜及其苷类化合物 藏药“蒂达”植物中含有的主要三萜类化合物为齐墩果酸和乌苏酸，已经从多种植物分离得到单体化合物。齐墩果酸的含量较高，具有保肝、抗肿瘤等多种药理活性，具有开发新药的前景。

2．5 其他化学成分 藏药“蒂达”类植物中还含有其他成分，如生物碱类的 gentianine、gentianadine、enitoflavine等，甾体类的β-谷甾醇、豆甾醇。梁娟从川东獐牙菜中分离得到6-去甲基-7-甲基茵陈色原酮［16］，结构母核与口山酮相似。

3 药理作用

藏药“蒂达”类植物具有多种药理活性，如抗炎、抑菌、抗肿瘤、降血脂、抗肝损伤、抗氧化、降血糖、抗突变等，是一类药用价值很高的天然药物。

3．1 降血糖作用 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)能够降低血糖，对调节葡萄糖稳态起重要作用。去甲基雏菊叶龙胆酮(DME)单体，作用于GLP-1受体，当DME与GLP-1R受体结合，启动一系列反应引发荧光素酶表达，测定这种响应值来评估DME的功能性，结果提示DME能够激动GLP-1受体，且具有浓度依赖性，从而达到降低血糖的作用［20］。从紫红獐牙菜中分离得到的bellidifolin，作用于高血糖小鼠，结果显示高糖小鼠血糖值显著降低，提示此化合物有降血糖的作用［21］。更早的研究显示，印度獐牙菜的乙醇提取物［22］、芒果苷及其衍生物［23］、正己烷提取物［24］均具有降血糖作用。

3．2 保肝作用 “蒂达”类植物主要通过抗氧化的机制来保肝护肝。抱茎獐芽菜正丁醇提取物［25］、椭圆叶花锚醇提物［26］、川西獐牙菜醇提物［27－30］对小鼠进行抗肝损伤研究，结果显示有抗肝损伤作用。治疗组小鼠血清中ALT、AST显著降低，与剂量呈依赖性;治疗组小鼠的肝脏、脾脏指数均有恢复，呈减小趋势;治疗组小鼠血清中免疫球蛋白的含量也显著低于致病小鼠，降低小鼠体液免疫亢进，从而达到保肝、抗损伤的作用。用獐牙菜苷治疗四氯化碳致肝损伤的小鼠，发现肝脏中肝糖原增多、坏死面积明显减少［31］，说明獐牙菜苷具有保肝的作用。

3．3 对酶抑制作用 从“蒂达”类植物分离得到一些单体对酶有抑制作用。1，3，8-三羟基-2，5-二甲氧基口山酮对细胞色素P450酶的影响结果显示，该化合物对 CYP1A2和CYP2C9抑制作用显著［32］，由于该酶影响多种药物的代谢，所以在用药时应掌握好用量，对药物达到高效利用。从黑蕊虎耳草中分离得到11-氧-(4-氧甲基没食子酰)岩白菜素，作用于丙型肝炎丝氨酸蛋白酶，该酶是催化病毒前体关键部分，是治疗丙型肝炎的一个关键靶点，研究表明该化合物对丝氨酸蛋白酶有抑制活性［33］。

3．4 抗氧化作用 芒果苷是天然药物中口山酮类物质，分子中4个芳香族羟基使其具有抗氧化性。脑缺血再灌注损伤的大鼠大脑还原型谷胱甘肽(GSH)降低，超氧化物歧化酶(SOD)活力降低，丙二醛(MDA)含量升高，表明缺血再灌注后脑组织脂质过氧化反应剧烈，自由基产生的增多，抗氧化能力降低，芒果苷能够显著提高SOD的活力，随着芒果苷用量的增加，活力值恢复的越快;芒果苷能够降低损伤后大鼠大脑MDA的含量，且呈剂量依赖性;芒果苷的高剂量组能够提升GSH含量;芒果苷具有增强抗氧化的能力、减轻脂质过氧化损伤等作用［34］。口山酮类化合物结构特殊，1，3，7，8-四羟基口山酮、1，5，8-三羟基-3-甲氧基口山酮、2-D-吡喃葡萄糖基-1，3，6，7-四羟基口山酮对DPPH自由基清除能力高于Vc，表明口山酮类化合物具有一定的抗氧化能力，抗氧化能力的强弱可能与酚羟基数目和位置有关。韩林等对川西獐牙菜的酚类化合物进行提取分离，用DPPH、ABTS法对提取物进行抗氧化试验，结果发现对自由基清除能力最强的为70%乙醇提取物，水提物居中，最弱为乙酸乙酯提取物，表明70%乙醇提取物具有较好抗氧化活性，并与酚类物质有关，也可能与口山酮类、苷类等具有协同作用［35］。

3．5 抗内毒素、抗菌作用 病毒变异快、复制率高、传染性强，抗病毒药物的研发一直是药物研究重点。在抗内毒素作用研究中，治疗药物为大籽獐牙菜提取物，给该药组患病小鼠无死亡，对照组死亡率90%，阳性组死亡率2%，说明大籽獐牙菜能提高内毒素攻击小鼠的生存率，具有一定的抗内毒素作用［36］。川西獐牙菜挥发油成分［37］以及大籽獐牙菜乙酸乙酯部位、石油醚部位、正丁醇部位［38］均具有一定的广谱抗菌作用，但大籽獐牙菜不同部位抗菌作用存在差异，表明该药用植物抗菌活性并不是由单一的某个部位产生，而是由多种有效成分经过多种途径发挥协调作用而产生的［38］。

3．6 抗肿瘤作用 癌细胞存在于人身体的每一个部位，肿瘤是癌细胞异常增生，破坏组织、器官的结构和功能，每年吞噬许多人的生命。“蒂达”类植物中某些成分具有较好的抗肿瘤作用，研究表明，在体外抗HBV的试验中，口山酮类化合物能够抑制HBsAg、HBbeAg的表达，芒果苷与苦苷协同用药对肝癌细胞的抑制和杀灭作用高于单独用药［39］，齐墩果酸作用于癌细胞，随着浓度的增加，OD值逐渐减小，抑制率上升，抗肿瘤效果显著［40］。

3．7 抗突变作用 王冲等对川西獐牙菜提取物总萜酮的致突变和抗突变作用进行了研究，在抗突变试验中，川西獐牙菜通过修复已突变细胞DNA，降低DNA受损的数目，保护未突变细胞，灭活致突变物，来降低由致突变剂诱发的高回落均数值和高微核率值，从而达到抑制突变的作用;在致突变试验中，总萜酮组未升高致突变剂诱发的高回落均数值和高微核率值，表明无致突变作用［41］。文莉研究了紫红獐牙菜提取物bellidifolin的致突变试验，从Ames试验和小鼠骨髓微核试验表现的结果表明bellidifolin并无致突变作用［21］。

4 结语

藏药“蒂达”是天然药物，具有多种药理作用，是一类有巨大潜力的药用植物。糖尿病、肝炎、癌症和心脑血管病等疾病是世界医学久攻不下的重大疾病，严重威胁人类的健康，“蒂达”对这些病症均具有一定的疗效，虽然有些已被开发为药品上市，但对这类药用植物还需进一步研究开发，进一步研究其作用机制和有效成分，为人类健康开启另一扇门。

近年来，大量的药材被不当采摘，资源匮乏，很可能导致植物的灭绝。供应商应合理利用植物资源，研究者应开发同类药材对其进行替代，共同对植物药材进行保护，达到可持续发展。学者不仅对药用植物进行基础性研究，也要对其人工培养等条件进行研究，使药材达到可持续利用。对药材的质量控制建立一套完整健全的体系，使生产者对药材的开发利用高效、安全。国家要对民族药的发展给予一定的重视，并大力支持中药的发展。

［1］刘瞳，刘越，唐丽．獐牙菜属植物的药用民族植物学研究［J］．天然产物研究与开发，2015，27(1):191 －192．

［2］唐丽，金振南，门美佳，等．藏药藏茵陈的研究进展及开发利用［J］．中央民族大学学报:自然科学版，2007，16(2):176 －178．

［3］孟宪华，陈道德，张樱山，等．藏药“桑蒂”抗肝损伤作用机制研究［J］．西部中医药，2014，27(1):135 －138．

［4］何文姬，张桢．藏药“蒂达”的基原植物药理作用［J］．中国民族民间医药，2013(23):5 －7．

［5］范叔清，周松，卢志强，等．藏茵陈化学成分和药理作用研究进展［J］．现代中西医结合杂志，2012，21(2):227 －228．

［6］古锐，钟国跃，张艺，等．藏药椭圆叶花锚的研究进展［J］．中药新药与临床药理，2009，20(4):397 －400．

［7］覃筱燕，严莉，唐丽，等．花锚属植物的化学成分及药理活性的研究进展［J］．时珍国医国药，2008，19(1):25 －27．

［8］唐丽，朱志慧，王珺，等．藏药藏茵陈原植物概述［J］．中国民族民间医药，2008(6):8 －10．

［9］袁怡．长梗喉毛花保肝活性化学成分研究［D］．北京:北京协和医学院，2010．

［10］成磊．藏药“松蒂”不同基原物种药用合理性评价及质量标准修订［D］．北京:北京中医药大学，2014．

［11］费曜，钟国跃，刘翔，等．常用藏药“松蒂”(蓖齿虎耳草)的显微鉴别研究［J］．中国中药杂志，2013，38(6):902 －908．

［12］马瑛．藏茵陈的化学成分和抗肝细胞损伤实验研究［D］．北京:中央民族大学，2011．

［13］王世盛，于莹，宋其玲，等．云南獐牙菜中的两个新口山酮类化合物［C］//第八届全国天然有机化学学术研讨会论文集．中国化学会，2010:193．

［14］黄飞燕，李干鹏，吴健军，等．西南獐牙菜化学成分研究Ⅱ［J］．文山学院学报，2014，27(3):31 －33．

［15］费曜．藏药“蒂达(藏茵陈)”品种之一蓖齿虎耳草的品质研究［D］．成都:成都中医药大学，2012．

［16］梁娟，李胜华，陈超群．川东獐牙菜的化学成分研究［J］．中草药，2014，45(7):919－923．

［17］杨俊梅．固公果根和美丽獐牙菜的化学成分研究［D］．昆明:云南中医学院，2014．

［18］李兆云，王聪，张桢，等．宾川獐牙菜化学成分研究［J］．时珍国医国药，2011，22(5):1086 －1087．

［19］李干鹏，曾思为，黄飞燕，等．西南獐牙菜的化学成分研究(Ⅰ)［J］．云南民族大学学报:自然科学版，2011，20(5):350 －352．

［20］张有理．川东獐牙菜(口山)酮的研究［D］．重庆:重庆大学，2007．

［21］文莉．紫红獐牙菜和湖北麦冬降血糖活性及遗传毒性研究［D］．武汉:湖北中医学院，2008．

［22］YANG H L，DING C X，DUAN Y W，et al．Variation of active constituents of an important Tibet folk medicine Swertia mussotii Franch．(Gentianaceae)between arti cially cultivated and naturally distributed［J］．Ethnopharmacology，2005，98:31 －35．

［23］LI X J，DU Z C，HUANG Y，et al．Synthesis and hypoglycemic activity of esterified － derivatives of mangiferin［J］．Chinese Journal of Natural Medicines，2013，11(3):296 －301

［24］GHOSAL S，SHARMA P V，CHAUCLHURI R K．Tetra and pentaoxy －genated xanthones of Swertia lawii［J］．Phytomedicine Chemistry，1975，14:1360－1396．

［25］张喜民，李敏，邓英，等．抱茎獐芽菜正丁醇提取部位对肝损伤保护及免疫调节作用的研究［J］．中成药，2011，33(1):139 －141．

［26］徐敏．藏药川西獐牙菜对小鼠免疫性肝损伤的治疗作用［J］．西安交通大学学报:医学版，2008，29(5):583 －585．

［27］徐敏．藏药川西獐牙菜对小鼠免疫性肝损伤的研究［J］．西北农林科技大学学报:自然科学版，2013，41(5):32 －36．

［28］罗桂华，赵建平，陈海娟，等．川西獐牙菜醇提物对小鼠CCL4肝损伤的保护作用［J］．四川中医，2008，269(11):29 －30．

［29］游海青．川西獐牙菜对小鼠肝损伤的治疗作用［J］．家庭医药·医药论坛，2010(9):617－619．

［30］王维晶．川西獐牙菜与椭圆叶花锚醇提物对小鼠急性肝损伤的影响［D］．西宁:青海师范大学，2011．

［31］CHASSOT P，VON HAGEN K B．Pollen morphology of the Swertiinae(Gentianaceae):phylogenetic implications［J］．Linnean Society，2008，157:323－341．

［32］曹伟，曹亚杰，胡哲益，等．1，3，8－三羟基－5－甲氧基口山酮对细胞色素P450酶的抑制作用［J］．中南大学学报:医学版，2006，31(6):858－861．

［33］左国营，李正全，陈丽蓉，等．黑蕊虎耳草中岩白菜素没食子酸酯类及其对丙型肝炎丝氨酸蛋白酶的抑制作用［J］．云南植物研究，2007，29(4):486－488．

［34］李雪．芒果苷对脑缺血再灌损伤的保护作用及其机制研究［D］．广州:南方医科大学，2014．

［35］韩林，徐龙，叶茜攀，等．川东獐牙菜中抗氧化成分的提取及活性研究［J］．食品科技，2012，37(3):217 －220．

［36］赵李剑，邹洪波，刘俊，等．川东獐牙菜主要成分齐墩果酸的提取及其对肿瘤细胞的影响［J］．湖南中医杂志，2006，22(4):86 －87．

［37］张应鹏，杨云裳，刘宇，等．藏药川西獐牙菜挥发性化学成分及抑菌活性研究［J］．时珍国医国药，2009，20(3):595 －597．

［38］熊成文，林鹏程．藏药大籽獐牙菜不同提取部位的抗菌活性［J］．中国新药杂志，2011，20(8):740 －742．

［39］熊成文，孙博，刑维伟，等．大籽獐牙菜的抗内毒素作用［J］．中国新药杂志，2012，21(7):788 －790．

［40］李润琴，杨建平，黄春，等．川东獐牙菜提取物抑制体外人癌细胞的生长［J］．中药药理与临床，2011，27(2):90 －92．

［41］王冲，侯娟，韩晶，等．藏茵陈总萜酮的致突变及抗突变作用［J］．癌变·畸变·突变，2013，26(3):221－224．