冠心病合并心房颤动患者经皮冠状动脉介入治疗术后抗血小板抗凝治疗策略

袁勋，王文尧，张阔，杨敏，张璇，陈静，窦克非，颜红兵，吴永健，乔树宾，杨跃进，唐熠达

冠心病研究

冠心病合并心房颤动患者经皮冠状动脉介入治疗术后抗血小板抗凝治疗策略

袁勋，王文尧，张阔，杨敏，张璇，陈静，窦克非，颜红兵，吴永健，乔树宾，杨跃进，唐熠达

目的：分析冠心病合并心房颤动（房颤）患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后抗血小板抗凝治疗策略的选择与其预后的相关性研究。

方法：收集我院2012-01至2013-12行PCI术的患者，按入选、排除标准筛选出合并房颤的患者570例，对所有患者进行CHADS2及HAS-BLED评分。按照CHADS2评分＜2分或≥2分及是否使用华法林，将患者分为：CHADS2评分＜2卒中低危患者（n=339）,其中包括卒中低危未用华法林组（n=309）、卒中低危用华法林组（n=30例）；CHADS2评分≥2分为卒中高危患者（n=231），其中卒中高危未用华法林组（n=200）、卒中高危用华法林组（n=31）。随访15个月比较不同的抗血小板抗凝治疗策略在主要心脑血管事件（MACCE）、缺血事件、出血事件方面的发生情况。

结果：与卒中低危患者相比，卒中高危的患者MACCE发生率更高[P＜0.001，风险比（HR）=2.667，95%可信区间（CI）：1.535～4.635],缺血事件更多（P=0.013，HR=2.080，95%CI：1.167～3.709）。570例患者随访结果多因素Cox生存分析，卒中高危未用华法林组与卒中低危未用华法林组相比，MACCE和缺血事件发生率均增加（P=0.001，HR=2.985， 95%CI：1.532～5.816； P=0.026，HR=2.068， 95%CI：1.090～3.925）。卒中高危用华法林组及卒中低危用华法林组的MACCE事件、缺血事件分别与卒中低危未用华法林组相比，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。用华法林患者大出血事件多于未用华法林，但差别没有统计学意义（P＞0.05）。卒中低危和卒中高危患者，用华法林均增加小出血风险[P＜0.001，比值比（OR）=4.458，95%CI：1.934～10.277； P=0.002，OR=4.155，95%CI：1.717～10.055]。

结论：华法林能够显著的降低卒中高危房颤患者的MACCE及缺血事件发生率，但对于卒中低危的房颤患者，华法林并不能进一步降低MACCE及缺血事件发生率。无论是卒中低危还是卒中高危房颤患者，华法林均增加了小出血风险，但并没有显著性增加大出血风险。

冠心病；心房颤动；经皮冠状动脉介入治疗； 抗血小板抗凝治疗； 血栓栓塞 ；出血风险

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:723.)

中国人群心房颤动（房颤）的总患病率为0.77%，其患病率随着年龄增大而有增长的趋势[1]。我国流行病学调查显示非瓣膜性房颤患者中，卒中发生率为12.1%[2]，冠心病和非冠心病患者群体中房颤的患病率分别为2.6%和0.7%[3，4]。国外报道有2%～21%急性冠状动脉（冠脉）综合征患者合并房颤[5]。阿司匹林和氯吡格雷联用的双重抗血小板治疗（DAPT）是经皮冠脉介入治疗（PCI）术后支架血栓预防的关键[6，7]，而华法林在预防房颤相关卒中和体循环栓塞方面有举足轻重的作用[8，9]。冠心病合并房颤患者PCI术后常需要同时接受口服抗凝药（OAC），以预防支架血栓形成和房颤引起的血栓栓塞。如何平衡出血与血栓风险使得临床决策常处于两难境地。虽然指南有相关提示，但目前针对这一问题的研究较少，本研究通过对570例冠心病合并房颤PCI术后患者临床资料进行回顾性分析，旨在探讨其术后抗栓策略与预后的相关性。

1 资料和方法

研究对象：收集我院2012-01至2013-12行PCI的23 729例患者，其中654例（2.76%）伴有房颤。入选标准：（1）非瓣膜性房颤；（2）住院期间行PCI术。排除标准：（1）对抗血小板药和抗凝药物有禁忌者，如血小板减少症、严重出血等；（2）可逆病因引起的房颤经治疗未再现；（3）行人工瓣膜替换术；（4）恶性肿瘤。最终有570例符合入选、排除标准的患者纳入分析，男性430例（75.4%），平均年龄65.4岁，其中用华法林的61例（10.7%）患者接受阿司匹林+氯吡格雷+华法林的三联抗栓治疗（其中1例无法耐受阿司匹林，4例无法耐受氯吡格雷而用西洛他唑或替格瑞洛替代）；未用华法林的509例患者接受阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg的双联抗血小板治疗（其中3例因阿司匹林过敏而使用氯吡格雷+西洛他唑，21例使用阿司匹林+替格瑞洛） 。

栓塞和出血风险的评价方法：运用CHADS2评分[10]和HAS-BLED评分[11]体系评价患者的栓塞和出血风险。

分组：按照CHADS2评分＜2分或≥2分及是否使用华法林，把患者分为：CHADS2评分＜2分为卒中低危患者（n=339），包括卒中低危未用华法林组（n=309）、卒中低危用华法林组（n=30例）；CHADS2评分≥2分为卒中高危患者（n=231），包括卒中高危未用华法林组（n=200）、卒中高危用华法林组（n=31）。

随访时间及方法：随访时间15个月，患者随访通过电话或门诊复查的方式进行。主要心脑血管事件（MACCE）：指出现心原性死亡、心肌梗死、靶血管血运重建、卒中其中一项或多项心脑血管并发症的综合评价指标。

2 结果

四组患者基线临床资料的比较：四组患者除持续性房颤构成比例不同，差异有统计学意义（P＜0.05），其余基线资料差异均无统计学意义（P＜0.05）。卒中低危和卒中高危患者中，用华法林组与未用华法林组的患者，其HAS-BLED评分均差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。HAS-BLED评分卒中高危患者（2.27±0.90）高于卒中低危患者（1.78±0.66），差异有统计学意义（P＜0.001）。

随访15个月期间MACCE的发生情况：570例患者死亡29例（5.1%），新发卒中36例（6.3%），再发心肌梗死11例（1.9%），卒中36例（6.32%），心肌梗死11例（1.92%），脑出血5例（0.9%），小出血发生139例（24.4%）。

表1 四组患者基线临床资料的比较

表1 四组患者基线临床资料的比较

注：Cr：肌酐；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；RBC：红细胞；Hb：血红蛋白；LVEF：左心室射血分数；ACS：急性冠状动脉综合征

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卒中高危和卒中低危患者随访结果：缺血事件Kaplan-Meier生存曲线显示，卒中高危比卒中低危患者MACCE发生率更高，经Log-Rank检验P=0.011（图1），多因素Cox生存分析：校正性别、年龄、合并症以及冠心病、房颤类型等因素分析，与卒中低危患者相比，卒中高危患者MACCE发生率更高[P＜0.001，风险比（HR）=2.667，95%可信区间（CI）：1.535～4.635]；缺血事件更多（P=0.013，HR=2.080，95%CI：1.167～3.709）。

四组患者随访结果生存分析（图2）：MACCE的Kaplan-Meier曲线结果Log-Rank检验，校正年龄、性别、合并症、冠心病及房颤类型等因素后，四组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

图1 卒中低危患者与卒中高危患者缺血事件的Kaplan-Meier生存曲线

图2 四组患者主要心脑血管事件的Kaplan-Meier生存曲线

四组患者随访结果多因素Cox生存分析（表2）：校正了年龄、性别、合并症、冠心病及房颤类型等因素后，与卒中低危未用华法林组相比，卒中高危未用华法林组的MACCE和缺血事件率显著增加[P=0.001，风险比（HR）=2.985，95%CI:1.532～5.816;P=0.026 HR=2.068，95%CI:1.090～3.925]。卒中低危患者中用华法林组与未用华法林组比较，MACCE事件发生率降低，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。卒中高危用华法林组与卒中低危未用华法林组相比，MACCE及缺血事件的发生率增加，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

四组患者出血事件Logistic回归分析：无论在卒中高危或是卒中低危的患者，用华法林组与不用华法林组比较，大出血事件的风险不增加（P＞0.05），小出血事件的风险均增加[P＜0.001，比值比（OR）=4.458 95%CI：1.934～10.277； P=0.002 OR=4.155 95%CI：1.717～10.055]。

3 讨论

欧洲心脏协会（ESC）指南推荐房颤患者PCI术后，可以接受短期OAC+DAPT三联，之后OAC加氯吡格雷，1年后可以只用OAC终生维持[12]。美国胸科医师学会（ACCP）抗栓治疗指南[13]和美国心脏协会（AHA）新版房颤管理指南[8]，推荐根据CHADS2或CHA2DS2-VASc评分进行危险分层，≥2分的患者同ESC指南推荐，0～1分者建议术后1年内进行DAPT治疗。指南虽然对冠心病合并房颤的患者提出了治疗建议，但指南的循证多是来源于白种人，对于东亚人群的抗血小板抗凝策略该如何选择尚缺乏大型临床试验支持。中国历来对于房颤抗凝的比例较低，GLORIA-AF研究[14]提示，与欧洲63.9%的华法林使用率相比，中国华法林使用率仅为20.3%。对于冠心病合并房颤的患者抗凝的比例可能会更低，因此我们回顾性分析了我院单中心数据，希望能提供一些实践中的数据。

表2 四组患者随访结果多因素Cox回归分析

本研究的两年数据显示，冠心病合并房颤的PCI术后患者，华法林的使用率仅为10.7%。从患者基线临床资料中可以发现，在使用了华法林的患者中，被诊断为持续性房颤的患者多于阵发性房颤的患者，并且差异具有统计学意义（P＜0.05）。卒中高危患者HAS-BLED评分高于低危患者，且差异具有统计学意义（P＜0.001）。在卒中低危患者中，HAS-BLED评分未用华法林的患者高于使用华法林的患者，但没有统计学差异（P=0.303）。而在卒中高危患者中，使用华法林的患者HAS-BLED评分高于未用华法林患者，差异也不具有统计学意义（P＞0.05）。提示在决定患者抗栓策略时，临床医生其实并没有严格地参考指南对患者进行危险因素分层。而是依据临床经验判断患者房颤的“严重程度”，患者是否具有强烈的需要抗凝的证据以及患者能耐受的出血风险，来决定其抗栓策略。

WOEST试验[15]结果提示DAPT基础上加用华法林的三联抗栓并未减少缺血事件，反而增加了出血。但该试验初级终点为出血事件，故把握度未能完全解释缺血事件的结果。另外该试验也没有通过CHASD2或HAS-BLED评分来进行危险分层。但也有不少临床试验得出了不同的研究结果。Zhao等[16]的Meta分析显示，三联抗栓治疗比DAPT更能减少心血管事件发生率和死亡率（OR=0.60，P=0.005），但增加了术后1年内的出血风险（OR=2.12，P=0.04），故推荐三联抗栓方案用于出血风险低的患者。

在本研究中，卒中高危未用华法林组，MACCE发生率明显高于卒中低危未用华法林组（HR=2.985 P=0.001 95%CI ：1.532～5.816），而卒中高危使用华法林组其MACCE发生率与卒中低危未用华法林组相比无统计学差异，在卒中高危患者中，与未使用华法林比较，使用华法林并没有显著性增加大出血事件的发生率，仅增加小出血事件的发生率，因此提示对于卒中高危的患者，在DAPT的基础上联用华法林的三联抗栓治疗，能减低血栓风险同时不增加大出血事件而带来获益，提示在临床可以考虑应用。但对于卒中低危的患者，使用华法林与未使用华法林患者的MACCE事件和缺血事件发生率和大出血的发生率未见到统计学差异，但小出血事件的发生率在使用华法林组显著增加，具有统计学差异，提示对于卒中低危的患者，华法林不仅不能进一步降低缺血事件发生率，反而会增加小出血事件而并不能带来获益。

因此本研究提示对于合并房颤的冠心病PCI术后患者，华法林的使用应该根据患者的具体情况和危险因素分层，制定个体化的抗血小板抗凝治疗策略。在卒中高危的患者中使用华法林是有益的，能够降低MACCE发生。但在卒中低危的患者群体中，使用华法林带来的MACCE和缺血事件的获益并没有显示出统计学差异，但却同时会显著增加出血风险，净获益并不明显，对于卒中低危的患者，应当权衡其获益及出血风险来决定是否使用华法林。本研究存在一定的局限性：（1）非随机双盲的对照研究；（2）单中心研究。（3）随访时间偏短。（4）华法林使用率低。如何才是最佳的抗栓方案，还需进一步大样本量的临床试验来确定。

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The Anti-platelet/Anti-coagulation strategy and Prognosis in Coronary Artery Disease Patients Combining With Atrial Fibrillation After Percutaneous Coronary Intervention

YUAN Xun, WANG Wen-yao, ZHANG Kuo, YANG Min, ZHANG Xuan, CHEN Jing, DOU Ke-fei, YAN Hong-bing, WU Yong-jian, QIAO Shu-bin, YANG Yue-jin, TANG Yi-da.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Objective: To explore the correlation between antithrombotic strategy and its prognostic value in coronary artery disease (CAD) patients combining with atrial fibrillation (AF) after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods: A total of 570 CAD patients with AF received PCI in our hospital from 2012-01 to 2013-12 were retrospectively analyzed by CHADS2and HAS-BLED Score system. According to CHADS2＜ 2 and CHADS2≥ 2 or with/without warfarin medication, the patients were divided into 2 groups: ①CHADS2＜ 2 (Low risk of stroke) group, n=339 including 309 patients without warfarin and 30 with warfarin medication; ②CHADS2≥ 2 (High risk of stroke) group, n=231 including 200 patientswithout warfarin and 31 with warfarin medication. All patients were followed-up for 15 months to compare the different antiplatelet/ anti-coagulation strategies for the occurrence rate of MACCE, ischemic and bleeding events.Results: Compared with Low risk of stroke group, the patients in High risk of stroke group had the worse prognosis and higher rate of MACCE occurrence, P＜0.001, HR=2.677, 95% CI (1.535-4.635), more ischemic events, P=0.013, HR=2.080, 95% CI (1.167-3.709). Multi-factor Cox surving analysis indicated that compared with low risk patients without warfarin medication, the high risk patients without warfarin had the higher rate of MACCE occurrence, P=0.001, HR=2.985, 95% CI (1.532-5.816), more ischemic events, P=0.026, HR=2.068, 95% CI (1.090-3.925). Whereas, the occurrence rates of MACCE and ischemic events in high risk, low risk patients with warfarin and low risk patients without warfarin were similar, all P＞0.05. The major bleeding events in patients with warfarin were a little higher than those without warfarin, P＞0.05. The minor bleeding events were increased in both Low risk stroke group as P＜0.001, OR=4.458, 95% CI (1.934-10.277) and High risk stroke group as P=0.002, OR=4.155, 95% CI (1.717-10.055).Conclusion: Warfarin medication may obviously decrease the occurrence rates of MACCE and ischemic events in high risk of stroke patients, while in low risk patients, warfarin could not further decrease the occurrence of MACCE and ischemic events. Warfarin could increase the risk for minor bleeding in both low risk and high risk of stroke in CAD patients combining with AF after PCI.

Coronary artery disease; Atrial fibrillation; Percutaneous coronary intervention; Anti-platelet/Anti-coagulation therapy; Thrombus-embolism; Risk of bleeding

2015-06-10）

（编辑：曹洪红）

北京市首都卫生发展专项基金（2011-4003-03）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外心血管病医院 冠心病诊治中心

袁勋 硕士研究生 主要从事冠心病内科治疗研究 Email：yuanxun_001@126.com 通讯作者：唐熠达 Email：tang_yida@163.com

R541

A

1000-3614（2015）08-0723-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015. 08.002