老年女性乳腺癌增殖细胞核抗原表达与雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体-2的相关性

2015-12-15雷双根余小芬雷秋模南昌市第三医院乳腺肿瘤科江西南昌330009

中国老年学杂志 2015年20期

雷双根　余小芬雷秋模　(南昌市第三医院乳腺肿瘤科，江西　南昌　330009)

雷双根余小芬1雷秋模(南昌市第三医院乳腺肿瘤科，江西南昌330009)

〔摘要〕目的探讨增殖细胞核抗原(Ki67)、雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)在老年女性乳腺癌中的表达及其相关性。方法收集127例老年女性乳腺癌标本，采用免疫组化方法检测Ki67表达，分析其与ER、PR、Her-2等临床病理特征的相关性。结果Ki67表达阳性率为73. 2%; Ki67阳性表达与病理类型、临床分期、淋巴结转移数无关;与ER、PR及Her-2的表达相关(P＜0. 05)。结论Ki67 与Her-2在乳腺癌发生、发展中可能起协同作用。

〔关键词〕乳腺癌;增殖细胞核抗原(Ki67);雌激素受体;孕激素受体;人表皮生长因子受体

1南昌市第三医院肿瘤内科

第一作者:雷双根(1977-)，男，在读硕士，主治医师，主要从事乳腺肿瘤外科疾病研究。

乳腺癌是女性的常见恶性肿瘤，发病率及死亡率居发达国家女性恶性肿瘤之首〔1〕，据报道，全球每年新增120～140万女性乳腺癌病例，每年约有50万的患者死于该病〔2〕。随着人口老龄化，老年女性乳腺癌的发病率亦在不断增多〔3〕。老年乳腺癌患者作为乳腺癌的一个特殊群体，有其独特的生物学特性，探讨老年乳腺癌的生物学特点及机制具有重要的临床意义。本研究探讨增殖细胞核抗原(Ki67)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(Her)-2与老年女性乳腺癌的关系。

1　资料与方法

1. 1一般资料收集2010年1月至2013年3月间南昌市第三医院乳腺外科手术切除的乳腺癌病理存档蜡块127例，所有病例均为≥60岁女性，年龄60～82岁，中位年龄64岁;所有入选病例均经病理诊断证实，且在术前均未行放、化疗及内分泌治疗。

1. 2主要材料及试剂Ki67、ER、PR、Her-2抗体及S-P试剂盒均购自福州迈新生物技术有限公司。

1. 3免疫组织化学染色法将石蜡标本连续4 μm切片后贴附于载玻片上，烤片2 h。常规脱蜡、水化，高温修复抗原。按照免疫组化试剂盒操作规程逐步进行操作。以PBS缓冲液代替一抗作为阴性对照，已知阳性切片作为阳性对照。

1. 4结果判定Ki67阳性表达多为棕黄色核着色，少数为较弱的细胞质染色。每张切片选取10个高倍视野，采用阳性细胞比例评定结果，阳性细胞数＜10%为阴性(－); 10%～25%为弱阳性(+); 26%～50%为阳性();＞50%为强阳性()。所有阳性细胞数≥10%均视为阳性病例。

1. 5统计学分析采用SPSS17. 0软件进行χ2检验，相关性分析采用Spearman等级相关分析法。

2　结果

2. 1 Ki67、ER、PR及Her-2的表达情况本研究127例乳腺癌患者中Ki67阳性表达93例(+ 55例，23例，15例，73. 2%)。ER阳性表达96例(+ 24例，23例，49例，75. 6%)。PR阳性表达80例(+ 30例，24例，26例，63. 0%)，Her-2阳性表达93例(+ 39例，31例，23例)(73. 2%)。

2. 2 Ki67表达与临床病理特征的关系本研究发现Ki67蛋白表达与患者的肿瘤部位、病理学类型、临床分期、淋巴结转移数的表达无关(r =－0. 018，P = 0. 067; r = 0. 146，P = 0. 100; r = －0. 050，P=0. 836; r=－0. 120，P= 0. 198);与ER、PR阳性表达呈负相关(r =－0. 178，P = 0. 045; r =－0. 169，P = 0. 047);与Her-2的阳性表达呈正相关(r=0. 289，P=0. 005)。见表1。

表1　 Ki67表达与临床病理特征的关系(n)

3　讨论

乳腺癌的发生、发展与其他恶性肿瘤相似，是一个多阶段、多基因变异积累等因素参与作用的结果〔4〕。研究表明，乳腺癌的治疗、预后与其相关生物学信息相关，如人表皮生长因子受体(Her-2)是乳腺癌明确的预后指标及药物治疗效果的预测指标〔5，6〕，其过度表达者局部复发和远处转移率均比不表达或低表达者高，预后差; ER、PR则相反，阳性者复发转移率低，无病生存期及总生存期较低表达者长〔7〕。据康丽花等〔8〕报道，老年女性乳腺癌ER、PR阳性表达率高于青年组，Her-2基因扩增则明显低于青年组，且Her-2表达与ER、PR表达状况呈负相关。老年女性作为一个特殊的群体，其乳腺癌有着独特的生物学特性。研究老年女性乳腺癌的生物学特点及机制，为老年患者制定个体化的治疗具有重要的临床意义。

Gerdes等〔9〕于1984年首次报道Ki67存在于增殖期细胞中，其在G0期无表达，G1后期出现，S期及G2期逐渐升高，到M期达高峰，之后迅速降解，是一种与细胞增殖相关的核抗原，反映肿瘤细胞的增殖情况。有研究表明Ki67在多种恶性实体肿瘤中的表达远高于正常组织，其表达的高低和肿瘤的分化程度以及浸润转移相关，提示与肿瘤的发展、转移及预后高度相关〔10，11〕。本研究结果显示，Ki67阳性表达率73. 2%，与姚乐申等〔12〕报道的76. 05%相近，高于谢春华等〔13〕报道的51. 72%。目前对Ki67的表达与临床病理因素之间的关系尚无统一结论，有些甚至相对立。谢春华等〔13〕报道，Ki67表达与肿瘤大小、淋巴结转移状况及病理分期有关。而姚乐申等〔12〕报道与肿瘤大小、淋巴结转移无显著相关性。同样，在未分年龄组的文献报道中亦存在争议，甚至相对立。李宝江等〔14〕报道，Ki67表达与乳腺癌临床分期、P53、Her-2表达有关，而与患者年龄、肿瘤大小、淋巴结转移状况及ER、PR无显著性相关。然而朴正日等〔15〕则报道，Ki67表达与乳腺癌肿瘤大小及临床分期呈显著相关，与年龄、腋窝淋巴结转移无关; Ki67表达强度与P53、Her-2呈正相关，与ER呈负相关，与PR表达无显著相关性。本实验发现Ki67蛋白表达与患者肿瘤部位、病理学类型、临床分期、淋巴结转移数的表达无关;与ER、PR表达呈负相关;与Her-2的表达呈显著正相关。

在未分年龄的乳腺癌研究中，多数报道Ki67表达与Her-2表达呈正相关〔14，15〕;且Ki67阳性表达者无复发生存率及总生存率均低于阴性者〔16，17〕，预后较差，提示Ki67表达与乳腺癌患者的预后有关，可能与肿瘤的发生发展密切相关。在老年女性中，国内目前尚无Ki67表达与ER、PR Her-2的相关性研究。Ki67表达与淋巴结转移及肿瘤分期关系尚无统一结论，需进一步加大样本量继续研究。随着对乳腺癌认识的不断深入、早期诊断及多学科综合治疗模式的开展，乳腺癌的5年生存期达80%以上，因本研究所选病例均为最近4年内的首诊患者，故需较长时间的随访，观察患者的无病生存期、中位生存期、总生存期等，进一步探讨Ki67的表达与老年乳腺癌预后的相关性，为老年乳腺癌患者的临床评估提供参考，并可能有助于临床个体化治疗。

4参考文献

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14李宝江，朱志华，王军业，等. Ki67、P53、VEGF和C-erbB-2在乳腺癌组织中表达的相关性研究及其临床意义〔J〕．癌症，2004; 23(10): 1176-9.

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16连婧，李丽，孙瑞芳，等.乳腺癌组织中Ki67、C-erbB-2、VEGF表达的相关性及临床意义〔J〕．山西医科大学学报，2009; 40(2): 125-7.

17李宝江，朱志华，王军业，等. Ki67、P53、VEGF和C-erbB-2在乳腺癌组织中表达的相关性研究及其临床意义〔J〕．癌症，2004; 23(10): 1176-9.

〔2013-12-25修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

通讯作者:雷秋模(1938-)，男，主任医师，主要从事乳腺肿瘤外科疾病研究。

〔文章编号〕1005-9202(2015)20-5817-02;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 064

〔文献标识码〕A