老年2型糖尿病白细胞介素-6、C反应蛋白、血管内皮生长因子与大血管病变的相关性

张月华　周嘉强(浙江大学医学院附属邵逸夫医院内分泌科，浙江　杭州　3006)



老年2型糖尿病白细胞介素-6、C反应蛋白、血管内皮生长因子与大血管病变的相关性

张月华周嘉强1(浙江大学医学院附属邵逸夫医院内分泌科，浙江杭州310016)

〔摘要〕目的探讨老年2型糖尿病(T2DM)患者血清白细胞介素(IL)-6、C反应蛋白(CRP)、血管内皮生长因子(VEGF)的变化与大血管病变的相关性。方法53例T2DM合并大血管病变的患者纳入观察组，45例T2DM未合并大血管病变患者纳入对照组，同期同龄正常体检者30例纳入正常组，比较三组血清IL-6、CRP、VEGF水平。结果与正常组相比，观察组和对照组的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)、CRP、IL-6及VEGF水平具有显著性差异(P＜0. 05);而与对照组比较，观察组仅FPG、2 h PBG、CRP、IL-6及VEGF水平显著升高(P＜0. 05)。CRP及IL-6水平与TC、LDL、FPG、2 h PBG呈正相关，与HDL、TG无相关性; VEGF水平与TC、LDL、FPG、2 h PBG呈正相关，与HDL呈负相关，与TG无相关性; CRP、IL-6及VEGF间相互呈正相关。结论T2DM合并大血管病变患者血中CRP、IL-6及VEGF水平明显升高，CRP、IL-6及VEGF可能参与T2DM大血管病变的发生和发展，对大血管病变的预测具有一定的临床意义。

〔关键词〕2型糖尿病;大血管病变;白细胞介素-6; C反应蛋白;血管内皮生长因子

1武警浙江总队嘉兴医院内分泌科

第一作者:张月华(1975-)，女，在职硕士，主治医师，主要从事内分泌代谢疾病研究。

2型糖尿病(T2DM)患者常出现大血管病变、肾衰竭、眼病等并发症，其中以大血管病变最为常见，约占T2DM并发症的75%，是患者致残致死的主要原因〔1〕。大血管病变主要包括高血压、冠心病、脑血管病变和下肢血管病变等，其病变基础均为动脉粥样硬化，而血管内皮功能紊乱是动脉粥样硬化出现解剖学改变之前的最早表现〔2〕。血管内皮生长因子(VEGF)作为一种血管活性因子，可以促进血管发生、形成，内皮细胞增殖、迁移，增强血管通透性，其水平升高是内皮细胞损伤及功能紊乱的重要标志物;炎症反应在T2DM内皮损伤和血管中膜病变的发生、发展中起着重要作用〔3〕，而炎性因子C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6是局部血管损伤的重要标志物。本研究通过检测糖尿病合并大血管病变患者血清CRP、IL-6及VEGF水平，探讨其在T2DM大血管病变发生发展中的作用。

1　资料与方法

1. 1一般资料符合1999年WHO糖尿病诊断标准的T2DM患者98例，以其中53例合并大血管病变的作为观察组，45例未合并大血管病变的作为观察组，同期同龄正常体检者30例作为正常组。观察组男25例，女28例;年龄62～86岁，平均(72. 1±7. 1)岁;对照组男22例，女23例;年龄60～85岁，平均(70. 3±6. 9)岁;正常组30例，男14例，女16例;年龄61～86岁，平均(71. 5±6. 6)岁。均除外自身免疫性疾病、发热、慢性炎症、血尿、白细胞计数增高、严重肝肾不全、肿瘤等疾病，3组年龄、性别差异无统计学意义。大血管病变者必须符合至少以下一项标准:①经冠脉造影或冠脉CT确诊的临床冠心病;②头颅CT或磁共振成像(MRI)检查确诊的脑梗死;③多普勒超声检查确诊的下肢动脉病变，下肢动脉有广泛性不规则狭窄或节段性闭塞;④既往有冠心病，陈旧脑梗死或其他脑血管病史。

1. 2检测方法均抽取晨起空腹静脉血，加入抗凝管中，3 000 r/min离15 min，分离上层血清于－70℃低温保存待检。采用日立7080全自动化分析仪检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和CRP;采用葡萄糖氧化酶法测空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PBG);采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)测定血清VEGF水平(试剂盒购于晶美生物工程有限公司);采用放免法测定IL-6水平(试剂盒购自解放军总医院科技开发中心)。操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1. 3统计学方法采用SPSS16. 0软件包进行t检验和Pearson双变量分析。

2　结果

2. 1三组各生化指标比较与正常组相比，观察组和对照组TC、TG、LDL、HDL、FPG、2 h PBG、CRP、IL-6及VEGF水平具有显著性差异(P＜0. 05);而与对照组比较，观察组仅FPG、2 h PBG、CRP、IL-6及VEGF水平显著升高(P＜0. 05)。见表1。

2. 2观察组各指标间相关性分析CRP水平与TC、LDL、FPG、2 h PBG、IL-6、VEGF水平呈正相关，与HDL、TG无相关性; IL-6水平与TC、LDL、FPG、2 h PBG、CRP、VEGF呈正相关，与HDL、TG无相关性; VEGF水平与TC、LDL、FPG、2 h PBG、IL-6呈正相关，与HDL呈负相关，与TG无相关性。见表2。

表1　三组各生化指标比较(x ±s)

表2　观察组各指标间相关性分析

3　讨论

T2DM大血管病变的病理基础是动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化除脂质代谢紊乱外，慢性低水平炎症反应在患者血管内皮损伤和膜病变的发生发展中起着至关重要的作用〔4～6〕。T2DM是一种亚临床炎性疾病，炎性因子IL-6、CRP与T2DM大血管病变的发生发展和预后有密切关系〔7，8〕。由于IL-6可刺激肝脏细胞合成CRP，二者在患者体内含量的变化具有一定的相关性;由于T2DM患者长期持续的高血糖使机体处于中毒应激状态，可引起血管内皮及特异性组织损伤，导致机体VEGF 及CRP水平升高，因此推测VEGF、CRP水平的变化呈正相关。

IL-6由活化单核细胞、血管内皮细胞及成纤维细胞等多种细胞合成，可通过体液和细胞免疫功能影响炎症反应和宿主防御，是联系全身免疫反应与局部血管损伤的主要体内循环物质; CRP作为临床上最显著的炎症标志物，具有免疫识别及免疫调节功能，它能增强白细胞反应性，牢固补体的固定，增强炎症部位细胞碎片清除能力，通过可激活补体的经典途径，消耗补体，释放组胺等炎性介质。动脉粥样硬化斑块中存在CRP，CRP可能通过诱导黏附因子表达、激活补体等途径产生促炎症和动脉粥样硬化形成作用〔9〕，说明CRP不仅仅是一种炎症标记物，还可能是动脉粥样硬化的病理形成过程中的独立危险因素〔10〕。本研究结果提示IL-6、CRP是老年T2DM发生大血管病变的重要危险因素，可能参与了T2DM患者大血管病变的发生和发展。

VEGF作为一种促进血管生成、生长的活性因子，可特异性地促进血管内皮细胞的有丝分裂，通过与细胞表面相应受体结合，激活胞内的信号转导途径，活化血管平滑肌细胞，促进血管内皮细胞的生长〔11〕。Sasso等〔12〕研究显示，伴有冠心病的糖尿病患者的VEGF mRNA及蛋白表达水平均显著高于非糖尿病患者。本研究结果说明VEGF可作为糖尿病患者是否并发大血管病变的血清学标志。CRP、IL-6及VEGF三者之间相互呈正相关，但目前三者间是否存在相互调节作用及其调节机制如何尚不明确，仍待进一步研究。

4参考文献

1王瑞英，禹远远，王绵，等.血管内皮功能与2型糖尿病患者大血管病变的关系〔J〕．中国老年学杂志，2010; 30(12): 1730-1.

2 Orasanu G，Plutzky J. The pathologic continuum of diabetic vascular disease〔J〕．J Am Coll Cardiol，2009; 53(5S): S35-42.

3 Sjohoim A，Nystron T. Endothelial inflammation in insulin resistance〔J〕．Lancet，2005; 365(9459): 610-4.

4 Loppnow H，Werdan K，Buerke M. Vascular ceils contribute to atherosclerosis by cytokine- and innate-immunityrelated inflammatory mechanisms 〔J〕．Innate Immun，2008; 14(2): 63-8.

5洪旭，陈海平，于恒池．老年2型糖尿病患者血清炎症因子水平及其与大血管病变的相关性〔J〕．中国糖尿病杂志，2011; 19(8): 571-4.

6 Lobbes MB，Lutgens E，Heeman S，et al．Is there more than C-reactive protein and fibrinogen? The prognostic value of soluble CD40 ligand，interleukin-6 and oxidized low-density lipoproteinwith respect to coronary and cerebral vascular disease〔J〕．Atherosclerosis，2006; 187(1): 18-23.

7马建国，徐素文，沈路阳，等.血清超敏C反应蛋白白细胞介素测定与糖尿病大血管病变的相关性〔J〕．检验医学与临床，2008; 5(23):1413-4.

8 Ridker PM，Lüscher TF．Anti-inflammatory therapies for〔J〕．Eur Heart J，2014; 35(27): 1782-91.

9 Danesh J，Wheeler JG，Hirschfield GM，et al．Creactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease〔J〕．N Engl J Med，2004; 350(14): 1387-92.

10卓绮玲，林增文.高敏-CRP心血管疾病的独立危险因子〔J〕．国外医学·临床生物化学与检验学分册，2004; 25(1): 72-3.

11许庆，李平，何皖伟，等. 2型糖尿病患者血清APN、VEGF水平与大血管病变的关系〔J〕．中国老年学杂志，2010; 30(16): 2343-5.

12 Sasso FC，Torella D，Carbobaba O，et al．Increased vascular endothelial growth factor expression but impaired vascular endothelial growth factor receptor signaling in the myocardium of type 2 dibetic patients with chronic coronary heart disease〔J〕．J Am Coll Cardiol，2005; 46(5): 827-34.

〔2014-07-15修回〕

(编辑苑云杰)

〔文章编号〕1005-9202(2015)20-5796-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 054

〔文献标识码〕A

〔中图分类号〕R587. 1