2型糖尿病患者同型半胱氨酸与大血管病变的关系*

刘宋芳，王述进，左红，黎国红，杨华，牛瑜，马磊，刘旭峰，齐婷，马黎明

2型糖尿病患者同型半胱氨酸与大血管病变的关系*

刘宋芳，王述进，左红，黎国红，杨华，牛瑜，马磊，刘旭峰，齐婷，马黎明

目的：探讨2型糖尿病患者同型半胱氨酸（Hcy）与大血管病变的关系。

方法：纳入206例2型糖尿病患者，其中107例Hcy水平＜15 μmol/L （A组）， 99例Hcy水平≥15 μmol/L （B组）。对所有受试者测量血压、身高、体重，计算体重指数，检测糖化血红蛋白、血清Hcy、空腹血糖及胰岛素水平，同时测定踝肱指数（ABI）及颈动脉内膜中层厚度（IMT）。将两组结果比较分析。

结果： B组ABI值（0.92±0.20）明显低于A组（1.12±0.19），B组IMT（1.24±0.63） mm明显高于A组（1.09±0.26） mm，差异均有统计学意义（P均＜0.05）； Hcy与ABI呈显著负相关（r=-0.233，P＜0.05），与IMT呈显著正相关（r=0.177，P＜0.05）； IMT随着年龄、病程、Hcy水平的增加而增加；ABI随着糖尿病病程、Hcy水平的增加而减少，随着高密度脂蛋白胆固醇水平的减少而减少，有饮酒史者ABI低于无饮酒史者。

结论：2型糖尿病大血管病变与多种因素有关，高Hcy血症是其中一个重要的独立危险因素。

同型半胱氨酸；2型糖尿病；大血管病变。

Methods: A total of 206 T2 DM patients were divided into 2 groups: Group A, the patients with Hcy ＜ 15 μmol/L, n=107 and Group B, the patients with Hcy ≥ 15 μmol/L, n=99. The height, weight, BMI, HbA1c, blood level of Hcy, fasting glucose and insulin, the ankle-brachial index (ABI) and carotid intima-media thickness (IMT) were examined in all patients and compared between 2 groups.

Results: The ABI in Group B was lower than Group A, (0.92 ± 0.20) vs (1.12 ± 0.19), P＜0.05 and the IMT in Group B was higher than Group A, (1.24 ± 0.63) mm vs (1.09 ± 0.26) mm, P＜0.05. The Hcy level was negatively related to ABI, r=-0.233, P＜0.05, while positively related to IMT, r=0.177, P＜0.05. IMT increased accordingly with the elder age, longer course of DM and elevated Hcy level. ABI decreased accordingly with the longer course of DM, elevated Hcy level and reduced HDL-C level. The patients with drinking history had the lower ABI than those without drinking history.

Conclusion: Macroangiopathy of type 2 DM is related to multiple factors, high blood level of Hcy is one of the important independent risk factors for such lesion.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:130.)

2型糖尿病大血管病变是2型糖尿病常见并发症，其中心脑血管病变是糖尿病患者死亡的主要原因，而周围血管病变是糖尿病患者致残的重要因素。近几年来，人们发现同型半胱氨酸（Hcy）与糖尿病有关[1]，那么高Hcy血症也可能是2型糖尿病大血管病变发生发展的一个重要因素。

踝肱指数（ABI）是诊断下肢血管病变和评估预后的简单、有效、无创的检查方法。颈动脉内膜中层厚度（IMT）可反映个体动脉粥样硬化负荷程度，是糖尿病心脑血管病变强有力的预测因子。故本研究拟通过对Hcy与ABI、IMT等指标的相关性分析，探讨Hcy与2型糖尿病大血管病变的关系，进一步为糖尿病大血管病变的预防和治疗提供更多的方法和依据。

1 资料与方法

研究对象：纳入2012-06至2013-12于我院内分泌科住院的206例2型糖尿病患者，其中女性73例，男性133例。纳入标准：①符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准的2型糖尿病患者；②年龄在5～40岁，病程不限；③自愿参加研究，并签署知情同意书。排除标准：①其他可能影响血清Hcy水平的疾病，如心脑血管疾病、肝肾功能不全、甲状腺疾病、近期感染、糖尿病酮症酸中毒等；②近两周服用叶酸、B族维生素及利尿剂。

依据Hcy水平分为A组（Hcy＜15μmol/L ）和B组（Hcy≥15μmol/L），其中A组107例，B组99例。

两组一般资料：A组和B组之间年龄、性别、体重指数、糖尿病病程、血压、血糖、血脂、吸烟史、饮酒史等情况差异无统计学意义（P＞0.05），两组具有可比性。表1。

研究内容：①对所用研究对象治疗前后按照统一制定的表格进行详细的病史及体格检查，测量血压、身高、体重，计算体重指数。②所有患者治疗前后均留取空腹血样，测定糖化血红蛋白（HbA1c）、血清Hcy、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等。③所有患者均采用多普勒血流探测仪测定上肢肱动脉、双下肢胫后动脉、足背动脉收缩压。ABI=双下肢胫后动脉或足背动脉收缩压/双侧肱动脉收缩压。最后以左右两侧ABI的低值作为该患者的ABI进行统计学分析[2]。④所有患者均采用彩色多普勒显像仪检测IMT，患者平卧位，纵向探查颈总动脉，在左心室舒张末期固定颈动脉窦以下10 mm处的图像，每侧各测试3个心动周期，取平均值。

表1 两组一般资料比较

表1 两组一般资料比较

注： 吸烟史：0分代表不吸烟，即从来不吸或偶尔吸但没有每天吸烟持续半年以上，1分代表吸烟，即每天至少吸烟1支并且持续半年以上 饮酒史：0分代表不饮酒，即从不饮酒或逢年过节才饮用一次者，1分代表饮酒，即每周至少饮酒1次，连续半年以上。1 mmHg=0.133 kPa

?

统计学方法：用SPSS 13.0软件包进行统计分析。计量资料以x±s表示，两组计量资料之间比较采用独立t检验，两组计数资料之间比较采用卡方检验，相关性分析采用Pearson相关分析，影响因素分析采用多元线性回归分析。检验水准取双侧α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组ABI、IMT的比较：B组ABI值明显低于A组（0.92±0.20 vs 1.12±0.19，P＜0.05），B组IMT明显高于A组[（1.24±0.63） mm vs （1.09±0.26） mm，P＜0.05]。

Hcy与ABI、IMT的相关性分析: Hcy与ABI呈显著负相关（r=-0.233，P＜0.001）,与IMT呈显著正相关（r=0.177，P＜0.05）。

ABI、IMT的影响因素分析:分别以ABI、IMT为因变量，以年龄、性别、体重指数、糖尿病病程、吸烟史、饮酒史、HbA1c、Hcy、TC、TG、HDL-C、LDL-C为自变量进行多元线性回归分析。结果显示，在控制其他因素后，IMT随着年龄、糖尿病病程、Hcy水平的增加而增加；ABI随着糖尿病病程、Hcy水平的增加而减少，随着HDL-C的减少而减少，有饮酒史者的ABI低于无饮酒史者。表2

表2 颈动脉内膜中层厚度、踝肱指数的影响因素分析

3 讨论

Hcy是必需氨基酸—蛋氨酸在体内的代谢产物，由S-腺苷-L-蛋氨酸经过脱甲基和进一步水解后形成。近年来，随着检测技术的发展以及对Hcy的深入研究，人们发现Hcy水平与糖尿病大血管并发症有关。Buysschaert等[3]在研究高Hcy血症与糖尿病大血管病变关系时得出结论: 高Hcy血症与2型糖尿病大血管病变有显著相关性。本研究分别探讨了高Hcy血症与糖尿病患者的心脑血管病变及下肢血管病变的关系。

下肢血管病变是导致糖尿病足部溃疡和下肢截肢的重要原因。ABI则是诊断下肢血管病变的敏感指标，它与作为“金标准”的血管造影比较，ABI＜0.9作为诊断标准，其敏感性为92%，特异性为98%，因此已公认可以作为诊断外周动脉疾病（PAD） 的有效手段[4]。本研究结果亦显示，高Hcy血症患者的ABI明显降低，相关分析也显示随着Hcy水平的升高，ABI显著下降，均提示Hcy可能参与了糖尿病下肢血管病变的发生。

心脑血管病变是糖尿病患者的主要死亡原因。IMT增厚是动脉粥样硬化的早期特征。多项研究表明,通过超声检查测量的IMT与心脑血管疾病危险的增加密切相关[5]。目前越来越多证据表明IMT增厚可作为早期动脉粥样硬化的标志[6]。本研究表明高Hcy血症患者IMT及C反应蛋白明显高于Hcy水平正常人群，并且随着Hcy水平增高，IMT逐渐增厚。这些结果都提示高Hcy血症与糖尿病心脑血管并发症的发生密切相关。

Hcy有三种代谢途径[7]：①重新甲基化形成甲硫氨酸（甲硫氨酸循环）；②与丝氨酸缩合反应生成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和α-酮丁酸；③直接释放到细胞外液。叶酸是体内甲基的间接供体，维生素B12是甲硫氨酸合成酶的辅酶，二者缺乏可阻碍甲硫氨酸的再生成，造成Hcy的蓄积。有研究表明，血浆Hcy浓度与叶酸、维生素B12呈负相关[8]，口服叶酸、维生素B12等药物可显著降低血浆Hcy水平[9]。这就提示我们，早期对高水平Hcy 的2型糖尿病患者进行降Hcy治疗可能对延缓血管粥样硬化的发生会有一定作用，当然这仍然需要较多大型临床干预研究进一步证实。

糖尿病大血管并发症的发生还与很多因素相关，本研究多元线性回归结果发现2型糖尿病患者大血管病变与年龄、糖尿病病程、饮酒史、Hcy水平及高密度脂蛋白胆固醇等相关，与既往报道基本一致[10]。因此糖尿病大血管病变是在高血糖的慢性持续过程的基础上由多种综合作用所致。

综上所述，糖尿病大血管病变的发病机制较复杂，除血糖、血脂、血压、肥胖、吸烟等因素外，近年来发现很多其他因素，Hcy就是其中重要的一部分。这为2型糖尿病大血管病变的预防与治疗提供了新的思路和方法。鉴于本研究为横断面研究，尚不能进一步证实Hcy的降低可以有效延缓大血管病变的发生发展，仍需临床大规模随机对照研究加以明确。

[1] Emoto M, Kanda H, Shoji T, et al. Impact of insulin resistant and nephropathy on homocysteine in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2001, 24: 533-538.

[2] Greenland P, Abrams J, Aurigemma GP, et al. Prevention Conference V: Beyond secondary prevention: identifying the high risk patient for primary prevention: noninvasive tests of atherosclerotic burden: Writing Group Ⅲ. Circulation, 2000, 101: 16-22.

[3] Buysschaert M, Dramais AS, Wallemacq PE, et al. Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes: relationship to macroangiopathy, nephropathy, and insulin resistance. FASEB J, 2002, 16: 401-404.

[4] Aboyans V, Lacroix P, Ferrières J, et al. Ankle brachial index: an essential component for the screening, diagnosis and management of peripheral arterial disease. Arch Mal Coeur Vaiss, 2004, 97 : 132-138.

[5] 陈明, 徐岩. 高血压患者颈动脉内膜中膜厚度与心血管危险因素的相关性. 中华高血压杂志, 2008, 16: 649 - 650.

[6] Zureik M, Ducimetiere P, Touboul J, et al. Common carotid intima media thickness predicts occurrence of carotid atherosclerotic plaques: longitudinal results from the Aging Vascular Study (EVA) study. Arterioscl Thromb Vasc Biol, 2000, 20: 1622-1629.

[7] 张耀, 陆菊明. 同型半胱氨酸与氧化应激. 国际内分泌代谢杂志, 2008, 4: 50.

[8] PACIFIC Study Group. Dose-dependent effects of folic acid on plasma homocysteine in a randomized trail conducted among 723 individuals with coronary heart disease. Eur Heart J, 2002, 23: 1509-1515.

[9] 吴俊, 王东霞, 陈雪梅, 等. 叶酸对老年高血压病患者血浆同型半胱氨酸水平和认知功能的影响. 中国循环杂志, 2013, 8: 581-585.

[10] 荆丹清, 尹士男, 胡景胜, 等. 2型糖尿病患者颈动脉病变及其大血管并发症危险因素相关性研究. 中国循环杂志, 2007, 1: 38-40.

Relationship Between Blood Level of Homocysteine and Macroangiopathy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

LIU Song-fang, WANG Shu-jin, ZUO Hong, LI Guo-hong, YANG Hua, NIU Yu, MA Lei, LIU Xu-feng, QI Ting, MA Li-ming.
Department of Endocrinology, The 9thHospital of Xi’an City, Xi’an (710054), Shaanxi, China

Objective: To explore the relationship between blood level of homocysteine (Hcy) and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2 DM).

Homocysteine; Type 2 diabetes mellitus; Macroangiopathy

2014-07-31）

（编辑：常文静）

西安市卫生局科技计划项目（项目编号：J2011022）

710054 陕西省西安市，西安市第九医院 内分泌科（刘宋芳、王述进、左红、黎国红、杨华、牛瑜、马磊、刘旭峰、齐婷），检验科（马黎明）

刘宋芳 住院医师 硕士 主要研究方向为糖尿病及其并发症的发病机制 Email：liusongfang5341@126.com 通讯作者：刘宋芳

R54

A

1000-3614（2015）02-0130-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.009