比索洛尔对充血性心力衰竭患者心功能及神经内分泌因子的影响

向良浩

(中国人民解放军第92医院心血管内分泌科，福建南平 353000)

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是心血管疾病发展到晚期的常见症状之一，也是最常见的死亡原因，预后很差，患者的生活质量较低。如何有效地治疗充血性心力衰竭一直是临床医疗工作者和研究人员重视的研究课题。β受体阻滞剂是近年来治疗心力衰竭的重大进展之一，临床使用后发现，该类药物可以降低心衰患者的死亡率，改善病人的心脏功能，提高患者的生活质量［1］。

比索洛尔是第二代β受体阻滞剂，对β1受体具有高度的选择性，且无内源性拟交感活性和膜稳定性［2］。心衰患者使用后可减缓病情恶化，逆转心室重塑和心力衰竭的进程，逐步恢复机体的正常代偿机制。

有学者认为，心力衰竭是神经内分泌介导的累及心脏、肾脏、肺部等多器官组织的慢性全身性综合病症;另有文献报道多种神经内分泌因子，诸如血浆心钠素(ANP)、内皮素(ET)、血栓素(TXB2)、脑钠肽(BNP)等与心衰的发生发展密切相关，且在一定程度上可以作为评价心功能受损程度的临床检测指标［3－6］。

我们对2010—2014年在我院就诊的充血性心力衰竭患者在服用比索洛尔进行治疗后心功能和多种神经内分泌因子的变化进行了检测，进一步探讨比索洛尔治疗充血性心力衰竭的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 充血性心力衰竭患者53例，其中男28例，女25例;年龄45～73岁，平均年龄为(51.3±9.7)岁。其中肺源性心脏病7例，风湿性心脏病21例，扩张型心肌病8例，冠心病17例。按美国纽约心脏病学会(NYHA)标准分级，入院时心功能Ⅱ级16例，Ⅲ级19例，Ⅳ级18例。随机将以上患者分为两组，治疗组27例按时服用比索洛尔(商品名博苏，北京四环制药厂生产，批号:0803032)，每天1.25 mg，对照组26例服用同等剂量的安慰剂。

1.2 检测指标 两组用药前和用药12周后分别检测:(1)心功能:心率，心脏结构［左心房内径(LAD)、左心室舒张末径(LVEDd)、左心室收缩末径(LAESd)］，左心室功能［左心室射血分数(LVEF)］和6 min行走距离;(2)采集患者晨起空腹时静脉血10 mL，加入抗凝剂和抑肽酶，立即或4 h内用ELISA法测定血浆中脑钠肽(BNP)、内皮素(ET)和心钠素(ANP)的水平(试剂盒均由北京科美东雅生物科技有限公司提供，批号分别为:1204019，1309007，1302013)，严格按照说明书的步骤操作;肾上腺素(NE)的血浆浓度用高效液相色谱检测;β-内啡肽的浓度采用放射免疫法检测(试剂盒由北京普尔伟业生物科技有限公司提供，批号为1009211)。

1.3 统计学分析 采用GraphPad Prism 5.0软件分析各指标之间的差异和相关性。采用t检验比较各组治疗前后差异的显著性，结果以(±s)表示，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

比较充血性心衰患者和对照组用药前后心率、LAD、LVEDd、LAESd、LVEF和6 min行走距离，见表1。通过t检验比较各项指标的变化差异，发现比索洛尔治疗后，心率、LVEDd、LAESd、LVEF和6 min行走距离较治疗前均有显著改善(P＜0.05)，LAD的变化没有显著性差异。

表1 两组治疗前后心功能指标的比较

同时我们也检测了心衰患者和对照组的血浆中神经内分泌因子的变化，如表2所示。心衰患者的神经内分泌因子表现为过度激活，血浆水平较正常对照组明显偏高。使用比索洛尔治疗后，ANP、BNP、ET和β-内啡肽的血浆水平显著下降，逐渐趋于正常(P＜0.05)。选取变化差异最明显的心率作为心功能的代表，采用Pearson相关分析受试者心功能和神经内分泌因子变化的相关性，见表3，可见心率的变化和ANP、BNP、ET、β-内啡肽的血浆水平的变化呈正相关，即心脏功能的改善伴随着神经内分泌因子的水平下调;比索洛尔对健康对照组的神经内分泌因子也有调节作用。

表2 治疗前后神经内分泌因子的变化比较

3 讨论

充血性心力衰竭是各种心脏疾病的最终过程，常见的高血压、冠心病、心肌病均可走向心衰，且具有很高的致残致死率。随着各方面研究的不断深入，心衰的机制得到解释。开始人们认为心力衰竭的主要原因是心室重构，包括心肌重量的增加、心腔容量增大、心室性状改变和间质纤维化［7］。后来的研究发现，病理性的神经激素可以引发心衰的症状，纠正异常的神经激素水平，改善患者的预后，所以这些证据证实了神经内分泌因子的过度激活也是心衰的原因之一［8］。

表3 心率和神经内分泌因子的相关分析

脑钠肽(BNP)是一种由17个氨基酸组成的多肽，主要合成部位为心肌细胞，有较强的舒张血管的作用，其分泌量增加意味着心肌缺血、受损、坏死或心室负荷过重。大量数据证明，血浆BNP水平与充血性心力衰竭患者的心功能病程密切相关，可以作为心衰患者心功能评价的标准之一［9－10］。

内皮素(ET)是目前已知的促进血管收缩的最强的活性物质之一，在生理状态下血浆浓度很低;当内皮细胞受损、组织缺血缺氧的情况下，大量的ET合成并入血，参与疾病的进程。心力衰竭时，心肌细胞缺血缺氧，多种调节系统刺激ET的合成和释放入血［4］，因此，ET也可以作为心功能的评价指标之一。

心钠素(ANP)是一种心脏内分泌激素，有扩张血管、抑制肾素分泌等作用。有文献报道，心力衰竭时ANP的升高是对ET升高的一种拮抗，是ET的内源性生物效应拮抗剂［3，11］。所以，ANP也是评价心功能的一个重要指标。

β-内啡肽为内源性阿片肽，是强烈的阿片受体激动剂，在镇痛、调节呼吸、循环、消化和下丘脑—垂体—靶腺功能方面起重要作用。研究发现在心脏各血管中也有β-内啡肽及受体分布，心肌细胞也可合成分泌β-内啡肽，并且参与了心血管功能的调节。通过与其在心血管系统中的受体结合而起作用，激动心脏κ受体不仅对正常状态下的心肌有负性肌力作用，而且对激动 β-肾上腺受体的正性肌力有拮抗作用［12］。所以β-内啡肽作为临床心功能的评价指标已得到公认。

在我们的研究中，血浆中BNP、ANP、ET和β－内啡肽的血浆水平作为心功能的评价指标来比较比索洛尔对充血性心力衰竭的治疗效果，结果显示比索洛尔可降低以上因子的血浆水平，改善患者心功能。

在心力衰竭发生时，交感神经系统长期处于兴奋状态，继而导致儿茶酚胺的血液浓度的升高和肾素—血管紧张素—醛固醇系统(RAAS)持续活化，从而又引起血浆NE和肾上腺素浓度异常增高，局部和整体的肾素、血管紧张素以及醛固酮浓度增高，体内许多生物活性因子和激素异常活化。这些变化使机体产生代偿反应，使心衰进一步恶化，形成一种恶性循环［13］。血浆NE的升高是交感神经激活的标志，也是心力衰竭发生的标志之一。

肾上腺素β受体阻滞剂是临床上治疗心力衰竭的常用药物之一，该类药物的治疗机制包括:通过上调心脏β1受体的密度，改善心肌的收缩功能，减少心肌的损伤;抑制神经激素内分泌的激活，降低外周血管阻力，减轻心脏后负荷;增加冠状动脉血流量，改善心肌缺血的症状;降低致死性心律失常的发病率，减少心源性猝死危险性等［1］。包括卡维地洛、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等在内的多种β受体阻滞剂已经成为临床上治疗心力衰竭等心脑血管疾病使用最多的药物。

比索洛尔是一种高选择性的β1受体阻滞剂，对心力衰竭有良好的治疗效果，其机制主要认为是对β1受体密度和心率的改善。目前越来越多的研究侧重于其阻断心力衰竭是RAAS的过度活化。

本研究显示，我院的充血性心衰患者心功能下降，血浆中BNP、ANP、ET和NE的血浆水平明显偏高;接受比索洛尔治疗后，心功能得到明显改善，检测的神经内分泌因子的血浆水平降低至接近正常水平，且变化趋势与心功能的改善呈负相关关系，即心功能的改善伴随着神经内分泌因子血浆浓度的下降。因此，所得结果和结论补充和完善了以比索洛尔为代表的β1受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭的机制，为大规模临床研究和应用提供实验依据和治疗思路。

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